与珍妮弗•杜德纳共进午餐——基因编辑的伦理问题
2417字
2021-04-06 01:03
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火星译客

珍妮弗•杜德纳(Jennifer Doudna)不怎么把肩上的责任放在心上。虽然是Crispr的发现者之一,这位科学家似乎并未因自己的发现而感到焦虑:这一革命性的基因编辑技术使人类有望控制自己的基因组。经过Gather餐厅的前台时,她微笑着挥了挥手。Gather是伯克利一家从农场到餐桌的有机餐厅,是那种特别喜欢强调其经营原则的地方——在这儿讨论Crispr所引发的道德难题可以说是非常合适了。


 

55岁的杜德纳似乎是匆忙披上一件外套,一边的衬衫领子都被压塌了。自从2012年她取得科学突破的消息公布以后,她已经学会了在白大褂和正装之间自如切换:穿着白大褂的她基于最初的发现继续从事实验室工作;穿着正装的她不断敦促政客和立法者考虑改变人类基因组的后果。


 

她还发现自己处在一个漩涡的中心。Crispr现在是最简单、最便宜和最准确的编辑人类DNA的方法,但是它的发展提出了许多道德问题。调整我们的免疫系统以抗击癌症是一回事,但鉴于我们对基因组还知之甚少,改变基因组可能带来什么样的意外后果?这个问题不仅仅是在胡思乱想。在杜德纳发现Crispr几年后,一名中国科学家宣布第一个用Crispr技术改造过的基因编辑婴儿诞生,震惊了整个国际科学界。


 

杜德纳说:“基因编辑的最大挑战之一,就是思考我们该如何运用这项具有巨大潜力、非常强大的技术,以及如何让它更普及。”我们在一张小桌子旁坐下,屋子里光线充足。“我不希望它成为只有少数人能享用的技术。这是一个大难题,是一个大挑战。”


 

“不过我们也要考虑一项强大技术的广泛后果,以及如何负责任地对其进行研发。”


 

1980年代末,一位分子生物学家在细菌的免疫系统中发现了“常间回文重复序列丛集”(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats,Crispr)这个神秘的序列,但当时没能弄清它们的作用。当杜德纳在2000年代中期首次开始研究这些序列时,这项工作几乎看不出有任何可能日后会取得价值数十亿美元的专利。当时她是研究RNA的主要专家,RNA是参与蛋白质合成的关键分子。

与法国微生物学家埃马纽埃尔•沙尔庞捷(Emmanuelle Charpentier)合作,杜德纳找到了一种被称为Cas9的酶。他们发现,Crispr片段可用于将Cas9引导至基因组上的位置,然后像剪刀一样将其切开。Crispr与Cas9配合使用,可以剪掉基因或改变其功能——比原来的笨拙工具要精确得多。这项技术现已被称为Crispr。


 

自此以后,人们一直为Crispr痴狂。科学家们正在研发用Crispr技术改造过、抗病力更强的番茄,以及用Crispr技术改造过、口味更浓烈的啤酒。同时,研究人员正在使用Crispr来进一步了解人类基因组,并试着剪除某些基因,看看会发生什么。癌症和血液疾病的患者接受了新的疗法,研究人员取出他们的血细胞,经过Crispr编辑后再输回他们体内。今年,研究人员将首次在人体内用Crispr技术对人类细胞进行基因编辑,这一实验是为了治疗眼部和肝脏中的罕见疾病。

杜德纳在夏威夷长大,她的学术生涯令她的足迹遍布全美。不过杜德纳在加利福尼亚大学城生活了18年,她承认她的餐厅选择“非常伯克利”。销售鸡尾酒所获盈利捐给一些高尚的事业:一个帮助囚犯的慈善机构,一个食品救济中心,还有环保机构塞拉俱乐部(Sierra Club)。但即使这些善举也无法引诱杜德纳喝酒:她今天下午要进行一场演讲。我点了一杯以红茶为基底的无酒精鸡尾酒,而杜德纳则点了一杯百香果橙汁南非茶。


 

我们决定先分食一些橄榄。杜德纳问服务员这些橄榄是不是生长在加州。在匆忙跑去查看后,服务员重复了印在菜单上的话:“来自‘善意’(Good Faith)农场,有机种植。”


 

我听得糊里糊涂,于是把话题转回了Crispr。只要具备基础科学知识、拥有从网上购买的材料,任何人都能在自己的车库里实验Crisper。一些所谓的生物黑客已经在给自己注射基因药物了:比如,尝试(但目前往往失败)制造更多的肌肉。


 

杜德纳赞同这些自制实验存在危险,但她认为这些实验是科学民主化的一部分,因而值得欢迎——一位专业科学家有这样的态度或许有些令人意外。


 

“这有点像互联网,人们在全球各地工作。他们不需要拥有许多特殊资源,就可以为互联网的内容做贡献,或者开发出已广泛使用的软件。”她说,“这和Crisper差不多。有趣的是,它正在被全球广泛应用,现在我们看到各种途径都有真正有影响力的成果。”


 

但我担心,我们未能为互联网制定强有力的国际规则,而监管Crispr就更困难了。包括欧盟和中国在内的许多国家政府已禁止对卵细胞和精子细胞进行编辑——也就是“生殖系细胞编辑”,在美国,这种操作事实上被禁止,因为美国食品药品监督管理局(FDA)不能批准生殖系细胞研究。然而,专门针对Crisper的规定很少,很难用法律制裁危险地使用基因编辑技术的人——正如网络黑客的情况一样。


 

“一方面,编辑人类听起来很深奥,甚至可能非常可怕。但这是需要时间的,不会一蹴而就。”她说,“而在互联网上……某些东西可能突然就火了,几乎一瞬间就传遍全球。”


 

我们的鸡尾酒来了。她的鸡尾酒很大一杯,是橙色的,插着一大根含羞草,而我的是深紫色的,装饰着一小支百里香。杜德纳拿出手机拍了一张照片。


 

Crispr历史上最令人不安的事件并没有发生在生物黑客的地下室里。2018年11月,杜德纳收到了一封来自中国科学家贺建奎的邮件,他在邮件中称自己计划在即将于香港举行的会议上宣布一对经Crispr技术编辑的双胞胎的出生。


 

对这对双胞胎的基因编辑是在国际科学界不知情的情况下完成的,包括杜德纳在内的国际科学界领军人物一直敦促停止对生殖系细胞的编辑。Crispr-Cas9非常擅长基因敲除,但它任细胞自我修复,这就为潜在的危险突变提供了可能。杜德纳认为,提高这种修复的准确性至关重要,讨论这项技术的广泛影响也很重要。这些问题没有阻止贺建奎推进他的研究。


 

“那是感恩节周末前后,是美国的重要假期。”杜德纳说,她就是在那时收到的邮件,“我的第一反应大概是,‘我想知道这是不是真的’,但我有预感,这很可能是真的。”她放下一切,飞到香港处理媒体影响。贺建奎的数据质量很差,这使她确信他的研究是真的。“如果要假装,你会把数据做得漂亮点。”


 

贺建奎声称自己对这些胚胎进行了编辑,以实现对人类免疫缺陷病毒(HIV)的免疫,因为胚胎的父亲是HIV感染者。科学家谴责这种操作是没有必要的,因为HIV很少通过父亲遗传给孩子,而且很有可能有害,因为我们不知道这次编辑的长期影响。


 

杜德纳说:“不同胚胎的修复是不同的,所以老实说,他对DNA的改造可能从未在人类身上出现过,甚至从未在动物身上测试过。”杜德纳相信,他以为自己会成为“英雄”。但去年年底,贺建奎被判处3年有期徒刑,并处罚金人民币300万元(合43万美元)。


 

我们的主菜上桌时,她轻声说:“谁都不想看到这种结果”。“我认为这有些悲哀——他有年幼的孩子,我很同情他们。但我认为这确实对其他可能考虑进行这种研究的人是一个强有力的警告,即现在做这种研究是不合适的,它不会被接受、不会被容忍。”


 

中国基因编辑婴儿事件曝光后,杜德纳拒绝了签署另一份呼吁暂停这种操作的协议,称需要对基因编辑进行适当的监管。在她2017年合著的《创造的裂缝》(A Crack in Creation)一书中,她不知道会不会有一天,我们具备了做出关于生殖系编辑决定的智力能力和道德能力。我问她是否仍有这种感觉。


 

她说:“我想说我现在的感觉是,不管你喜不喜欢,我们都得弄清楚。”


 

我们俩都点了菠菜炖鹰嘴豆,上面是一圈浓郁的黄色玉米糊,点缀着一些种子、辣椒片和粉色的小萝卜薄片,像风帆一样竖起来。


 

2016年,美国国家情报总监(DNI)詹姆斯•克拉珀(James Clapper)将Crispr等基因组编辑技术列入“大规模杀伤性和扩散性武器”名单,指出这种技术可能被用于开发“潜在有害的生物制剂或产品”。自那以后,杜德纳参加了国家安全行动,把科幻小说拉回现实:“不要让Crispr战士和诸如此类的疯狂事物走得太远。”


 

她还几次前往国会与参议员对话。她说:“我曾担心所有内容都是关于经Crispr技术编辑的(中国)婴儿的。实际上不是的。相反,对于Crispr,参议院们有自己关心的问题,那就是医疗成本的飙升。”


 

现有的基因疗法使用一次可能花费逾200万美元。参议员们担心,使用Crisper技术的新治疗方案会给医疗体系带来难以承受的负担。尽管人类试验的第一个目标是那些我们已知由单一基因引起的严重疾病,比如镰状细胞病或者亨廷顿病。但随着我们逐渐了解那些增加其他疾病风险的基因组合,Crispr可以得到更广泛的应用。


 

她说:“他们说,‘我的老天,如果我们即将能够治愈镰状细胞病,而美国有10万(这种病的患者)……我们该如何满足这种需要?我们如何确保他们都能使用这种疗法,而且不会让政府破产?’”


 

这时候,这家餐厅已经坐满了,我们是中午11点30分到的,只有西海岸的人会认为这个时间吃的是午饭。一位声音洪亮的英国男士坐在离我们只有几英寸远的桌子旁。杜德纳礼貌地调整了我的录音设备。


 

Crispr已经吸引到了投资者:杜德纳联合创立了数家Crispr初创企业,其中有研究编辑免疫系统T细胞、将其用于治疗的Caribou Biosciences;还有培养其他Cas蛋白,以检测病人所患疾病、或是食物或环境中污染物的Mammoth Biosciences。她还加入了强生(Johnson & Johnson)董事会,这显示出,尽管大型医药企业似乎都还在观望、未重金投资Crispr,但它们在密切关注事态。

“我认为他们看到了显而易见的事实。我认为,他们意识到了这项技术对于研究的重要性和力量。”她表示,“甚至于,我们将来需要重新思考‘药’的定义。”


 

她如何能保证Crispr不会过分昂贵?她的回答很简单:用更多的创新。她表示:“编辑的效率越高,把编辑器注入细胞的效率越高——不论是植物细胞还是人脑细胞,或是其他细胞——那么效果就越好,你就越容易控制成本。”


 

“我想大概是因为我成长于一个资本主义社会,大家相信,随着技术越来越发达,它会使更多企业有能力做有趣的事情,之后它会推动成本下降,我们已经不断看见这样的案例出现。”


 

她指出,iPhone就是一个例子,这项科技曾经只存在于科幻小说中,现在已经成为寻常物件了。但似乎无法想象同样的事情在医药市场能够发生,因为这个领域有根深蒂固的利益网络和政府授权的垄断企业。


 

她决定不吃甜点,而是点了绿茶。我点了一杯格雷伯爵茶(Earl Grey),并要了一份牛奶放在旁边,以防美国人用过度创新的方法泡茶。


 

随着市场发展壮大,律师开始为谁拥有哪个Cripsr专利而斗争。围绕杜德纳和张锋的专利申请时间、以及该项技术在人体细胞内的应用,前者所在的加州大学伯克利分校(UC Berkeley)和后者所在的麻省理工-哈佛大学博德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)一直在争论。加州大学伯克利分校目前以20项美国专利领先,而欧洲专利局(EPO)最近取消了一项博德研究所的Crispr专利。博德研究所表示,它希望与伯克利达成一个和解方案。

杜德纳表示,这个分歧“令我——不论是作为科学家还是作为个人——非常失望”——既因为科学家之间的争执本身就让人由衷地伤心,还因为这可能事关发现者及其所在大学数十亿美元的授权费。“当我感到沮丧时,我会试着把目光放长远,”她表示,“我会试着想象,如果我在50年或100年后回来看待整个事件,会有什么感受——届时这只是历史中的小插曲罢了。”


 

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