正常皮肤的癌症种子
1183字
2021-02-19 16:21
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火星译客

我们的细胞一生都会发生突变。尽管大多数突变是无害的,但随着我们年龄的增长,它们会在我们的组织中大量积累,如果它们出现在关键基因中,它们就会改变细胞行为,并使细胞走上癌症之路。还有一种推测是,体细胞突变(非生殖组织的突变)可能导致衰老和与癌症无关的疾病。

然而,在检测少数细胞甚至单个细胞中存在的突变方面的技术困难阻碍了研究,并限制了解癌症发展的第一步以及体细胞突变对衰老和疾病的影响方面的进展。唐等人在《自然》杂志上发表的论文克服了一些实验上的局限性,以探索个体黑素细胞中的体细胞突变和选择,这种类型的皮肤细胞可以导致癌症黑素瘤。

表皮是皮肤的最外层。表皮只有0.1毫米厚,在人的一生中都会受到促进突变的紫外线的攻击,这也是绝大多数皮肤癌的起源。

为了了解人体组织中体细胞突变的程度以及皮肤癌的起源,之前的一项研究使用了对正常表皮的小切片进行DNA测序。这不仅揭示了在正常细胞中突变是常见的,而且癌症促进基因的突变也有利于小群突变细胞(克隆)的生长,随着我们年龄的增长,这些突变细胞(克隆)逐渐在我们的皮肤上定居。

然而,对由数千个细胞组成的表皮组织切片进行测序,大部分检测到角质形成细胞的突变,角质形成细胞占表皮细胞总数的90%左右。这些细胞是常见但通常可治疗的非黑素瘤皮肤癌的发展来源。黑色素瘤是一种更罕见但更致命的皮肤癌,它的起源是分散在皮肤各处的单个细胞,称为黑素细胞。这些细胞产生一种叫做黑色素的色素,它赋予皮肤颜色,保护皮肤免受太阳伤害。

检测黑色素细胞的突变,必须设计出可靠的方法来测定单细胞的DNA序列。两种主要的方法已经用于其他类型的细胞:细胞测序,它依赖于容易出错的全基因组扩增;以及在培养皿中将单个细胞培养成数千个细胞的集落,从而可以使用更可靠的测序方法。

前一种方法在每个细胞中引入许多错误,可能会被误认为是真正的突变,而后一种方法仅限于在体外生长良好的细胞中使用。黑素细胞在体外很难长成大的细胞集落,因此唐等人认为黑素细胞在体外很难长成大的细胞集落。将这两种方法结合起来,在体外将单个黑素细胞培养成数十至数百个细胞的集落。直到那时,才会开始患上侵袭性癌症。

通过一系列巧妙的分析和控制,包括对每个菌落的DNA和RNA进行测序以确认某些突变,作者可以可靠地检测到单个黑素细胞中发现的体细胞突变。皮肤细胞(包括黑素细胞)的突变率比体内其他细胞的突变率高得多,这一事实也有助于结果的准确性,从而最大限度地减少了扩增方法产生的测序错误的混淆效应。

唐等人对来自133个单个黑素细胞的细胞集落的关键基因组进行了测序,这些细胞来自6个已故捐赠者的19个身体部位。捐赠者包括两名皮肤癌患者和非癌症患者。他们都有欧洲血统,年龄从63岁到85岁不等。尽管适度的样本量是这项研究的一个限制,但从这项技术杰作中获得的生物学见解是值得注意的。

令人欣慰的是,检测到的绝大多数突变都具有与紫外线损伤相关的DNA改变的预期特征。每个黑素细胞的突变数在捐献者和身体部位差异很大,在阳光照射区域,每个细胞平均约有20,000个突变,这与黑色素瘤中发现的突变数近似。

一个出乎意料的发现是,长期暴露在阳光下的皮肤(例如脸部)的突变数量比间歇性暴露在阳光下的皮肤(如大腿或背部)的突变数量要少。作者推测,这一发现可以解释为什么大多数黑色素瘤发生在间歇性阳光照射的区域,尽管需要进一步的分析,使用更多的供体来证实这一观察结果。

另一个更出乎意料的发现是,在同一活检样本中,暴露在阳光下的组织中的一些黑色素细胞比其他黑色素细胞的突变要少得多。这些细胞的起源尚不清楚。一种可能性是,它们之前居住在一个免受太阳伤害的地方,比如毛囊,这提供了一个保护生态位。

唐及其同事对高度突变的细胞中看似“受保护”的细胞群的观察让人回想起以下发现:前吸烟者的某些肺细胞没有烟草诱导的特征性突变,而且这些细胞甚至可能缓慢取代肺细胞因多年吸烟而受损。未来的研究将会对了解这种细胞的起源和功能有很大的兴趣。

唐等人通过分析参与黑色素瘤发展的基因。发现大约20%的黑素细胞有一个黑素瘤驱动突变(偶尔一些细胞有两个这样的驱动突变)。有趣的是,作者观察到,这些突变可以导致黑素细胞生长,导致突变黑素细胞的“分散区域”,证据表明,从同一活检中获得的一些黑素细胞具有相同的驱动突变。

在过去的几年里,对几个组织的研究报告了类似的观察结果,即癌症驱动基因的突变促进细胞生长形成突变克隆。这一以前未知的现象正在成为多个组织衰老的共同特征。

唐和同事发现的黑色素细胞的癌症促进突变主要发生在有充分证据的黑色素瘤促进基因中,这些基因激活了MAPK信号通路,如BRAF和NRAS。

值得注意的是,黑色素瘤中两种最常见的突变(称为BRAF的突变和TERT基因的调节启动子区域的突变)不在列表中。为了解释这一难题,作者提出黑素瘤主要通过两种途径产生。它们要么是由皮肤中现有的痣引起的,而痣通常会发生BRAF突变,要么它们是在没有痣的情况下形成的。因此,作者在分散的黑色素细胞中发现的癌症驱动突变可能代表了一些新生黑色素瘤的起源。

这项精心进行的研究为正常黑色素细胞的体细胞突变提供了前所未有的视角,为黑色素瘤的起源提供了新的线索,并提出了许多值得进一步研究的有趣观察结果。与其他组织的类似研究一样,唐和他的同事们正在迅速改变我们对正常组织中体细胞突变的认识,以及这些突变与健康和疾病的相关性。

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