当用尼安德特人的版本替换人类基因时会发生什么?
1281字
2021-02-14 19:11
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火星译客

淡淡的拼接—

具有关键基因的穴居人版本的神经干细胞的行为有所不同。

约翰·蒂默John Timmer) -2021年2月11日,世界标准时间

两只头骨的图像。

放大/现代人类(左)与尼安德特人的头骨之间的差异意味着它们的大脑发育必定存在某些差异。

现代人类与我们的近亲,尼安德特人和丹尼索瓦人之间的主要区别是什么?对于尼安德特人来说,似乎没有任何明显的不同。他们使用复杂的工具,制作艺术品,并在一些非常恶劣的环境中立足。但是,据我们所知,他们的总人口从未特别高。当现代人类到达欧亚大陆时,我们的人数越来越多,我们传播得更远,尼安德特人和丹尼索瓦人最终流离失所,并最终灭绝。

凭借获得古代DNA的能力,我们现在了解了尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组,这使我们可以提出一个更具体的问题:我们的某些差异可能是由于遗传造成的吗?

这三个物种是近亲,因此我们蛋白质的差异数量相对较小。但是一个大型的国际研究小组已经鉴定出一个人,并将其工程化为从现代人类获得的干细胞。研究人员发现,由这些细胞组成的神经组织与现代人使用该基因生长的同一组织有显着差异。

不算是超级NOVA

作为工作的第一步,研究人员必须决定要靶向的基因。如上所述,这三个物种的基因组都极为相似。而且,只有当您查看基因组中编码蛋白质的那些部分时,相似性才会上升。更为复杂的是,在尼安德特人中发现的某些基因版本仍在一部分现代人中发现。研究人员想要做的是找到一个基因,其中尼安德特人和丹尼索瓦人都有一个版本,几乎所有现代人类都有另一个版本。

在成千上万的基因中,他们发现只有61个通过了这项测试。他们选择重点关注的一个称为NOVA1 。尽管听起来有爆炸性的名字,但是NOVA1却是在最初被发现与癌症有关的情况下被简单命名的:神经肿瘤腹侧抗原1。从脊椎动物的家谱看,尼安德特人和Denisovans与其他灵长类动物到其他动物共享NOVA1 。鸡,这意味着哺乳动物与恐龙共同存在于祖先。

然而,几乎所有人类都有不同版本的基因(在数据库中搜索25万个基因组时,研究人员只能识别出尼安德特人版本的三个实例)。差异是微小的-在基因的单个位置交换了紧密相关的氨基酸-但这是差异。 (对于那些在乎的人,缬氨酸是异亮氨酸。)

但是NOVA1是这样一种基因,微小的变化可能会产生很大的影响。用来制造蛋白质的RNA最初是由有用部分的混合物制成,这些有用部分被无用的间隔子隔开,需要将其剪接掉。对于某些基因,可以用一种以上的方式将不同的部分剪接在一起,从而可以从相同的起始RNA制备出不同形式的蛋白质。 NOVA1调节剪接过程,并可以确定在活跃的细胞中形成哪种形式的多个基因。对于NOVA1而言,活跃的细胞包括神经系统的许多部分。

如果最后一段有些令人困惑,则简短的说法是: NOVA1可以改变神经细胞中蛋白质的类型。而且,由于行为是现代人类可能不同于尼安德特人的一个领域,因此这是这类研究的有趣目标。

在我们的神经

显然,尝试查看尼安德特人的版本在实际人类中的行为存在伦理问题。但是,过去十年左右发展起来的一些技术现在使我们能够以非常不同的方式来解决这个问题。首先,研究人员能够从两个不同的人身上提取细胞,并将其转化为干细胞,从而能够发育为体内的任何细胞。然后,他们使用CRISPR基因编辑技术将人类的基因版本转换为尼安德特人版本。 (或者,如果您不那么慈善,可以将其称为鸡版。)

在进行了广泛的检查以表明NOVA1是唯一被编辑改变的基因后,研究人员诱导干细胞形成了大脑皮层的典型神经元。

当神经细胞由具有NOVA1的尼安德特人版本的细胞形成时,产生的神经细胞簇较小,尽管这些簇的表面形状更为复杂。带有尼安德特人版本的细胞生长速度也更慢,并且倾向于经历以细胞死亡为结尾的过程。因此很明显,尼安德特人的版本改变了干细胞转化为神经细胞的行为。

遗传水平上的差异也很明显。研究小组使用尼安德特人NOVA1寻找在细胞中具有改变活性(通过信使RNA水平测定)的基因。其中有很多,其中包括一些神经发育的关键调节因子。而且,正如剪接调控子所预期的那样,有数百个基因见证了其蛋白质编码RNA组装方式的改变。

这些基因中的许多似乎与突触的形成和活性有关,突触是神经细胞之间的单独连接,使它们彼此交流。毫不奇怪,这改变了那些连接的行为。通常,培养中的神经细胞形成连接并协调其活动。在具有尼安德特人版本的NOVA1的细胞中,神经细胞随机发出信号的协调性较低,而本较高的背景发出信号。

有关上下文

结果清楚地表明,拥有尼安德特人版本的NOVA1对现代人的神经细胞不是一件好事。但是,仍然需要做更多的工作才能确定此处描述的所有变化是两种蛋白质形式之间特定差异的产物,还是仅仅是由于基因失调导致神经细胞不健康所致。

但是研究人员还警告不要对结果进行过度的解释,尽管暗示性的,但这些结果并不能清楚地表明基因变化使我们的大脑与近亲的大脑根本不同。

该基因的人类版本的进化是在人类基因的许多其他细微变化的背景下发生的,无论是其编码序列还是(更经常地)调节其活性的序列。这些变化可能会抵消由现代人NOVA1的活动差异引起的任何有害影响。由于基因与所有这些补偿之间的不匹配,再次突然掉入基因的原始版本可能只会产生差异。

因此,需要一段时间才能弄清该基因的差异对人和尼安德特人的大脑意味着多少。但是关键是现在完全可以问这些问题了。用于产生这些结果的技术在本世纪之前就不存在了,CRISPR基因编辑还不到十年。因此,我们知道这一点的事实真是令人惊讶。

科学,2021年。DOI: 10.1126 / science.aax2537关于DOI )。

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