忘了血液吧——如果你生病了,你的皮肤可能会知道
1581字
2021-02-11 10:04
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火星译客

这种发光的微针测试可以催化从血液诊断到生物信息流的转变。就在你的表皮的下面,一大·波蛋白质在细胞周围的组织液中相互挤压。这个“间质”是一个广阔的、结构化的空间,对某些人来说,它是一个新发现的“器官”。但它丰富的用于诊断肺结核、心脏病和癌症等疾病的生物标记物吸引了越来越多的研究人员的注意,他们希望颠覆对诊断工具的依赖,他们认为这些工具效率低下、具有侵入性,而且以血液为中心。

“血液只是我们体内液体的一小部分,”乔治亚理工学院的化学工程师马克·普劳斯尼茨(Mark Prausnitz)说。他自上世纪90年代以来一直在研究通过皮肤传递药物。“其他的液体应该有一些有用的东西——只是我们很难得到这些液体。”

生物标记物通常会在你的身体周围游走,比如免疫系统过去遭遇挑战的分子记录。有些可以追溯到很久以前,比如童年水痘的抗体;其他的,如细胞因子,与应激的免疫系统实时对应。例如,抽血后,医生使用细胞因子作为Covid-19严重免疫反应的实验指标。

尽管组织液(ISF)只是轻轻刮一下,但很难挤出十几微升,大约是一汤匙的千分之一,这比诊断抽血要小数百倍。研究人员知道哪些生物标记物应该在那里跳动,但没有工具来精确测量它们,建立正常和疾病浓度的基线基本上是不可能的。“这是一个真正的限制,”普劳斯尼茨说。

但在1月份发表在《自然-生物医学工程》杂志上的一篇论文中,圣路易斯华盛顿大学的研究人员报告说,用一次性微针贴片捕捉ISF生物标记物,测量它们的灵敏度比类似的生物标记物测试高出约800倍。这些长方形的贴片不超过一角硬币,里面有数百根塑料针,每根刺不到一毫米长。将贴片按压在手指上,然后将贴片浸泡在一种特殊的纳米颗粒溶液中,这些颗粒就会感知到预先确定的蛋白质的存在。

摄影:斯里坎特·辛加马纳尼(Srikanth Singamaneni)实验室/华盛顿大学圣路易斯分校

“这是关键因素,”领导这项研究的材料科学家斯里坎特·辛加马纳尼说。“我们已经证明,我们可以使用这些颗粒显著提高免疫分析的敏感性。”

在经济发展中国家,依靠抽血进行化验会遇到特别的障碍。在这些国家,获得医疗保健和用适当的方式储存生物样本可能存在问题。辛加马纳尼说:“很多人没有意识到抗体等是不稳定的,特别是当你将它们长期存放在非冷藏条件下。”这一技术障碍是全球获得先进的医学检测的挑战。“在低收入和中等收入国家,甚至在美国的农村地区,都有大量的生物诊断需求,”他继续说。

辛加马纳尼和该领域的其他人认为,微针阵列是一种更容易实现的方法。皮肤的组织液离表面足够近,不需要长针。他们认为,有了足够灵敏的检测方法,皮肤的生物标记物就可以提供足够的生物信息,你不需要专业的医务人员来进行这些无痛测试。

南加州大学的生物医学工程师马拉尔·穆萨维说:“这基本上是用针头戳人的另一种选择——人们不喜欢这样。”穆萨维发明了低成本的生物传感设备,但他没有参与这项研究。

生物医学科学家在大约30年前就开始用第一种微针阵列来测试这些水域。最初的重点是运送药物和疫苗,“把东西放到你的身体里,”普劳斯尼茨说,他发明了用于流感疫苗和节育的一次性微针贴片。“用它从你的身体中提取东西的想法是比较新颖的。”

葡萄糖是第一个传感目标。由于许多糖尿病患者每天多次跟踪他们的血糖,而且ISF中葡萄糖含量相对丰富,一种无痛、对针具友好的方法是有意义的。尽管间质葡萄糖监测还不够精确,不足以取代手指刺痛,但目前已有几款持续性可穿戴监测仪获得FDA批准,并已上市销售。

但问题是,微针是否可以通过寻找ISF中比血液中少的抗体和细胞因子等蛋白质来诊断疾病。辛加马纳尼的团队开始在他们的实验室测试这一想法,旨在检测细胞因子IL-6,它作为包括哮喘和癌症在内的慢性疾病的指标。计划是通过给老鼠注射低剂量的毒素诱导它们产生IL-6,然后用微针阵列在每只老鼠的胸部捕捉细胞因子,把贴片撕掉,然后量化生物标记物。

“实际上,血液中的细胞因子一开始就是一个很大的挑战,”辛加马纳尼说。“我们需要一种非常灵敏的方法来检测组织液中的这些生物标志物。”

那么他们是如何收集小体积的小鼠组织液进行分析的呢?他们没有。与我们习惯的血液测试截然不同的是,辛加马纳尼摒弃了检测体液需要移除它的想法。他的团队开发的微针贴片是由固体聚苯乙烯制成的,实际上它不会吸出任何液体。相反,它的微小针头充当生物标记的陷阱——辛加马纳尼的团队可以在它们的表面涂上已知的能够捕获特定蛋白质的抗体,如IL-6,反之亦然。

由曹思思提供

在让小鼠产生IL-6之后,辛加马纳尼的团队只需冲洗掉补丁并直接分析它们。他们通过将微针与等离子体荧光剂混合,进行超灵敏的诊断测试。等离子体荧光剂是一种荧光染料溶液,含有设计用来附着在IL-6上的纳米颗粒。如果这些生物标记物存在,发光的纳米标签就会粘在上面,让贴片发光。

研究小组报告称,他们成功地跟踪了小鼠体内IL-6水平的升高,并检测到细胞因子浓度低于每毫升1微克。也就是每克水的百万分之一克,比不使用等离子体荧光的灵敏度高790倍。

对于疟疾这样的疾病,寄生虫会释放特定的蛋白质,医生只需要一种生物标志物的证据就可以做出诊断。但是你最终需要更多的生物标记物来诊断复杂的病症,比如癌症。因此,在小鼠中检测IL-6与其说是诊断的证明,不如说是证明了辛加马纳尼的微针可以极敏感地测量生物标志物。

根据穆萨维的说法,这一进步为年轻人打开了一扇门。她说:“现在我们可以使用这个工具来了解组织液的情况,以及我们将如何使用它来解决卫生保健相关或医疗问题。”“我认为它有可能改变游戏规则。”

“我很惊讶,”没有参与这项研究的莱斯大学机械工程师薛江说,他开发了用于检测马拉维等经济发展中国家疟疾感染的微针。“它们能如此大幅度地提高检测限,真是太神奇了。”

穆萨维称赞微针和等离子体荧光的结合是一种重要的工具,但她和江都指出,这项技术仍然依赖于实验室设备来分析阵列的生物效应。与廉价的家庭测试相比,实验室分析降低了低收入地区的可及性。穆萨维说:“如果有一种方法可以真正消除对实验室的需要,那将是非常酷的。”

普劳斯尼茨和辛加马纳尼还设想,有一天,通过阵列分析生物标记物测量值的过程可以被任何追踪慢性疾病的人自动化地用于家庭。普劳斯尼茨说:“所以不需要专业知识来操作它。”“戴上贴片,取下来,插·进设备里。”

普劳斯尼茨指出,辛加马纳尼的技术仍处于早期阶段,但他对其对自己工作的影响持谨慎乐观态度。尽管他没有参与这项研究,但两人计划合作研究一种可获得的结核病诊断方法。每年有超过100万人死于结核病。

在辛加马尼的家乡印度安得拉邦,一种神秘的慢性肾病——乌尔班那肾病——正在蔓延。这让他与更简单、更快、更精确的诊断建立了联系;他希望有一天可使用的生物传感器能帮助人们像其他糖尿病患者那样密切关注自己的肾脏状况。他说:“也许人们实际上可以采取必要的干预措施,把肾功能的损失降到最低,当然,还有生命的损失降到最低。”(他的团队目前正在调整他们的阵列,以寻找与肾脏疾病相关的生物标记物。)

不过,普劳斯尼茨承认,组织液仍然是一个有点神秘的炖菜。在该技术从实验室推广到家庭之前,需要将疾病与特定的生物标记物(以及它们在皮肤中的浓度)联系起来。

辛加马纳尼表示同意:“我们不能对所有疾病、所有生物标记物都这样做。”“但至少,如果我们强有力地建立这种方法,我们希望其他人能够真正利用它,并将其应用于他们自己的生物标记物和他们感兴趣的疾病。”

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