常见的植物病毒是抗癌战争中的盟友
3322字
2020-10-07 20:10
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火星译客

杰克·霍普斯(Jack Hoopes)与垂死的狗度过了很多时间。霍普斯大学(Hoopes)是达特茅斯学院(Dartmouth College)的一名兽医放射专家,他花费了长达数十年的职业生涯,以最新的实验疗法作为发展人类疗法的途径来治疗犬癌。最近,许多Hoopes的毛茸茸患者来到他身边,患有相对常见的口腔癌,如果不及时治疗,几乎可以肯定会在几个月内杀死他们。即使癌症在放射治疗后得以缓解,也极有可能很快复发。

对于Hoopes来说,这是一个太过严峻的预后。但是这些幼仔很幸运。他们是实验研究中的患者,他们研究了一种源自常见植物病毒的新型癌症治疗方法的功效。在接受病毒治疗后,几只狗的肿瘤完全消失,并活到了高龄,没有复发的癌症。鉴于大约85%患有口腔癌的狗会在放射治疗的一年之内发展出新的肿瘤,其结果是惊人的。霍普斯认为,这种治疗方法有可能成为一项突破,可以挽救人类和犬类的生命。霍普斯说:“如果一种治疗犬癌的方法有效,那么在某种程度上它就有很大的机会在人类患者身上起作用。”

新的癌症疗法基于the豆花叶病毒或CPMV,CPMV是一种病原体,其名称是由它在被感染的豆植物的叶子上产生的斑驳图案而得名,这可能是最知名的黑眼豌豆来源。该病毒不会像在植物中那样在哺乳动物中复制,但是正如该疗法背后的研究人员所发现的那样,它仍会触发免疫应答,这可能是更有效地治疗多种癌症的关键。

这个想法是利用这种病毒来克服肿瘤学中最棘手的问题之一:医生最好的盟友,病人自己的免疫系统,在看到癌细胞时并不总是能识别出癌细胞。这不是身体的错;癌细胞具有诱使免疫系统认为没有错误的特性。肿瘤学家对此困扰了近一个世纪,直到过去的十年中,研究人员才真正开始掌握癌症的免疫抑制特性。免疫疗法已成为最有前途的癌症治疗方法之一,它的主要目的是开发技术来帮助人体的免疫系统识别癌细胞,从而使其得以抵抗。在医学上,相当于在肿瘤上贴上一个闪烁的霓虹灯,即为“ ATTACK HERE”。这就是the豆花叶病毒可以提供帮助的地方。

为了治疗他的犬类患者,霍普斯公司通常将200微克病毒样颗粒直接注射到他们的肿瘤中,大约是典型流感疫苗剂量的三倍。这些颗粒不是活的cow豆花叶病毒。确切地说,它们是病毒,其遗传物质已被去除或已被灭活,因此它们无法复制。每只幼犬在两周内接受四剂病毒颗粒,同时还接受标准放射疗法。狗的免疫系统将病原体识别为异物,并进入攻击模式。当人体追逐微粒时,它会将癌细胞带走。

从理论上讲,其他病毒也可以用作免疫系统的诱饵,但事实证明,CPMV比迄今为止研究人员尝试过的任何其他病原体都能更有效地触发反应。他们仍然不确定是什么使这种特定病毒如此独特有效,但重要的是它可以起作用。霍普斯说:“它比辐射本身更有效,这对我们来说是一个巨大的利好。” “免疫系统比我们想象的要强大。”

病毒是微观的僵尸,是人工纳米颗粒的天然类似物。它们不仅小到可以侵入癌细胞的程度(大多数只有几十纳米长),还可以对其进行基因重编程以完成特定任务。更好的是,抗癌病毒的价格相对便宜,因为它们具有自我复制能力,并且一旦注入肿瘤,就不需要外部干预。

斯坦福大学的免疫学家,病毒疗法专家,未参与CPMV研究的Jan Carette说:“病毒易于使用,并且可以改变以获得更好的特性。” “它们是高度灵活且可操纵的分子机器,可通过直接杀死癌细胞或刺激抗肿瘤免疫反应而用于治疗。”

癌症免疫疗法的一种方法是使用基因修饰的溶瘤病毒,它们侵入肿瘤细胞并开始复制直至细胞爆炸。这会在体内释放出一堆癌性黑瘤,向免疫系统发出信号,指出某些问题不正确。作为响应,它进入超速驱动,试图冲洗出癌变物质。

“溶瘤病毒的真正前景是,它可以通过诱使免疫系统认为肿瘤细胞实际上是被病毒感染的细胞来激发病毒的自然能力,从而刺激免疫反应并将其转移到癌细胞中,”霍华德·考夫曼说,哈佛医学院溶瘤病毒和免疫疗法专家,领导了唯一获美国批准用于治疗的溶瘤病毒的III期临床试验。

人们担心患者体内病毒复制不受控制以及病毒感染会意外传播给其他人,但是大多数研究人员一直努力将这些病毒杀死的轰炸机一旦植入体内,就将其引向肿瘤。 “运送问题可能是溶瘤病毒面临的最大挑战,”考夫曼说。

“没有一种溶瘤病毒在临床试验中显示出非常好的效果,”达特茅斯学院的免疫学家,研究植物病毒的研究团队的负责人之一史蒂夫·费林说。迄今为止,全世界仅批准了三种溶瘤病毒疗法作为癌症治疗方法,而在美国仅批准了由考夫曼帮助开发的一种疗法。这些疗法中的两种用于治疗黑素瘤,另一种用于治疗头颈癌。正如今年早些时候在《肿瘤学前沿》发表的一篇论文中所详述的那样,世界各地正在进行研究溶瘤病毒以治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌的临床试验,但是到目前为止,该论文的作者写道,其功效“仍然很大程度上未知”。

像化学疗法和许多其他癌症治疗一样,溶瘤病毒疗法通常通过静脉内注射输送到体内,并且必须找出癌细胞。另一种方法是进行局部干预,例如手术。但是,癌症通常并不局限于单个区域(这被称为转移),否则可能很难通过手术接近肿瘤。而且,如果仅一处治疗癌症,它可能会复仇。通过采取全身性途径并通过IV传递病毒,病毒更有可能找到任何任性的癌细胞并将其与主要肿瘤一起杀死。权衡的是,更少的病毒会找到通往主要肿瘤的途径,而免疫反应会更弱。

Fiering说:“如果您患有转移性疾病,肿瘤科医生总是会使用全身疗法。” “我认为这很好,但是它缺少免疫学的基本原理之一,那就是您在身体某一部位得到的反应可以在整个身体中分布。”

流感疫苗就是一个常见的例子,它会在您的手臂上传送,但会触发免疫反应,从而预防呼吸道感染。菲林开始怀疑是否可以对癌症采取类似的方法。他的想法是,如果医生向肿瘤中注入某种东西,从而导致人体的免疫系统开始攻击它,那么增强的免疫反应将不仅限于肿瘤周围的区域。免疫系统的T细胞(即前线士兵)还将追踪可能潜伏在身体其他部位的任何癌细胞。

这是一个绝妙的主意,但Fiering很难找到合适的物质注入肿瘤,从而使免疫系统警惕攻击目标。起初,他专注于单细胞寄生虫和细菌,但这些细菌并没有引发人体需要承受的那种强烈的免疫反应。哺乳动物病毒并没有表现得更好。直到参加加利福尼亚大学圣地亚哥分校的纳米工程师妮可·斯坦梅茨(Nicole Steinmetz)关于医学中的植物病毒的演讲后,菲林才找到了前进的方向。 Steinmetz和其他研究人员已经表明,植物病毒具有作为疫苗输送平台佐剂的有用特性,佐剂是疫苗中增加人体免疫反应的成分。 Fiering想到了:也许他也可以利用同样的作用来对抗癌症。

二十多年来,Steinmetz一直在研究修改植物病毒的方法,以做有用的事情,例如在动物体内提供癌症治疗和疫苗,以及在植物中治疗疾病。 “我喜欢开玩笑说我们利用污垢和阳光来生产纳米技术,” Steinmetz说。 “但这实质上就是我们所做的。我们种植植物,感染它们,然后收获病毒。该植物是我们的生物反应器。”

当他听Steinmetz介绍她在植物病毒方面的工作时,Fiering意识到这些相同的病原体可能在他的癌症免疫疗法研究中很有用。在Steinmetz演讲之后,他向她推荐了一项合作。这不是她尝试过的东西,但她愿意尝试一下。 Steinmetz说:“我们一直在开发像病毒一样的颗粒作为癌症疗法和疫苗,因此该建议很有意义。” “我们只是从未想过将这种材料直接注入肿瘤中。”

对于Steinmetz而言,问题是要使用哪种病毒。已知有1000多种植物病毒,但是正如Fiering和Steinmetz所指出的那样,并不是所有人都同样擅长刺激人体的免疫系统。由于植物病毒并不是对人类的真正威胁,因此人体的免疫系统通常不会像对待人类一样对待它们。

2015年,Steinmetz向Fiering发送了一些er豆花叶病毒,以在他的实验室中对小鼠进行测试。它是最具特征的植物病毒之一。 Steinmetz在她的医学研究中将其描述为“病毒”。病毒颗粒是对称的,因此易于将分子精确地添加到每个颗粒的外部,并且易于在植物中大量生产。

这似乎是一个很好的起点,当该团队在实验室小鼠的肿瘤上对其进行测试时,它被证明是非常有效的。正如当年晚些时候在《自然纳米技术》上发表的一篇论文中所详述的那样,研究小组发现discovered豆花叶病毒在治疗小鼠的黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌模型方面非常有效。 (肿瘤模型是癌细胞注入或植入健康小鼠体内引起的生长。)他们发现,在所有测试的肿瘤模型中,植物病毒疗法降低了肿瘤的生长速度。根据肿瘤模型的不同,在两周的时间内,生长速度平均降低了50%至100%。在某些模型中,它导致肿瘤完全消失。

“我们很幸运,我们是从豆花叶病毒开始的,否则我们不一定会发现这一发现,” Steinmetz说。 “听起来真是太好了,难以置信。”

此外,该病毒在大多数小鼠中都产生了免疫记忆,这意味着一旦肿瘤消失,癌症极不可能复发。研究人员通过在原始肿瘤完全消退或通过外科手术切除后重新注入小鼠肿瘤细胞来进行测试。如果肿瘤细胞没有第二次复制,则表明小鼠的免疫系统“记住”了它们,并将开始攻击细胞以防止肿瘤复发。

这对于乳腺癌特别重要,因为乳腺癌在治疗原始肿瘤后复发率很高。 Fiering说:“我们证明它对多种肿瘤有效,并且可以消除其中的许多肿瘤。” “与大多数疗法一样,它对某些肿瘤的治疗比对其他肿瘤的治疗更为有效。”在这些实验中,研究小组发现它对黑色素瘤和卵巢癌模型特别有效,而对乳腺癌模型则不太有效。但是Fiering告诫说,结果并不意味着该疗法对乳腺癌的总体疗效较差。相反,结果高度依赖于他们所测试的特定癌症模型的免疫抑制特性。

2017年,Fiering和Steinmetz与Hoopes合作,开始在他正在治疗的狗中测试他们的植物病毒疗法。与小鼠相比,为研究人类癌症提供了更好的模型。首先,Hoopes正在治疗的狗就像人类一样自然地患上了癌症。相比之下,研究人员向小鼠注射了癌细胞。狗的基因多样性也更高,而实验小鼠实际上是彼此的克隆。狗也容易患多种癌症,它们的肿瘤大小和细胞计数与人类相似。霍普斯说:“狗是令人难以置信的模型,因为它们与我们共享环境。” “这是人类患者之外的最佳模型。”

人类通常会接受多种不同的癌症疗法,霍普斯犬科动物也是如此。他通过混合放射线和在肿瘤中注射of豆花叶病毒颗粒治疗它们。这就很难区分每种疗法的效果,但Fiering称到目前为止的结果“很惊人”。研究人员仅发表了约六只患有口腔癌的狗的研究结果,但Fiering表示,目前已有20多只狗接受了病毒治疗,研究小组也开始尝试对其他犬癌进行这种治疗。在六只患有口腔癌的狗中(在放射治疗后一年内复发率达到85%至90%,死亡率同样很高),在接受放射线和CMPV组合注射治疗后,没有人复发癌症。

Fiering说:“各种犬类患者的寿命大大超过了根据癌症类型的预后而没有复发迹象所预期的寿命。”换句话说,放射线和病毒注射的组合比单独放射线更有效。但这并不意味着CMPV注射剂是一种神奇的癌症药物。 Fiering强烈强调,与其他癌症疗法结合使用时,病毒注射液最有效。就像任何癌症治疗一样,它不会为每个人工作或杀死每种肿瘤。

Carette说:“我认为这是一个真正有创意的概念,具有很大的潜力,尤其是因为纳米粒子可以进一步修饰以更好地靶向癌细胞。”但是他也指出,这并不是有前途的免疫系统兴/奋剂首次抗击癌症。大约十年前,在临床前实验中,使用修饰细菌以类似于CMPV颗粒的方式刺激人体免疫系统的实验疗法看起来确实很有希望,但在临床研究中效果不佳

“尽管我对潜力充满热情,但仍然存在一些挑战,”卡莱特说。最大的未知数之一就是为什么CPMV看起来如此擅长触发抗癌免疫反应。他说,如果植物病毒疗法要使其脱离实验室进入临床,那么“更好地了解纳米粒子如何刺激免疫反应将很有用。”

CPMV团队正在努力。在9月发表的一篇论文中,Steinmetz和一组研究人员发现,pea豆花叶病毒作为小鼠的抗癌疫苗比大小和形状相似的其他五种植物和动物病毒更为有效。 Steinmetz说:“为什么这种病毒比其他病毒更有效,这是我们研究的重点。” “最初,我们认为可能是大小和形状,但是相似的粒子不会引起这些影响。”她和她的小组还测试了cow豆花叶病毒,去除了遗传物质,发现未修饰的cow豆花叶病毒似乎效果最好。她说,人体的免疫系统似乎可以识别病毒中的特定分子。现在,团队正在努力弄清为何存在这种相似性。

考夫曼说,与直接攻击肿瘤细胞的病毒疗法相比,植物病毒似乎可以刺激持续的免疫反应这一事实可能是一个重要的优势。他说:“溶瘤病毒非常有效地获得免疫应答,人体通常可以很快清除病毒,然后失去癌症治疗效果。” “在那里,这项工作可能会非常有趣,因为一般而言,植物病毒的免疫原性可能比哺乳动物病毒差一点,并且它们可以在治疗环境中提供真正的优势。但是这个假设有待临床证实。”

今年夏天,Steinmetz,Fiering和加利福尼亚大学圣地亚哥分校的另一名纳米工程师Chenochen Chen从美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)获得了290万美元的赠款,用于开发生物打印的植入物,以治疗植物病毒引起的卵巢癌。大多数被诊断出患有卵巢癌的妇女都接受了手术切除肿瘤,但是癌症复发的风险很高。 Steinmetz说,这个想法是在手术过程中将植入物插入肿瘤附近,以便它可以定期释放植物病毒,以确保癌症不会复发或在其他地方长大。这项为期五年的赠款将资助可生物打印的植入物的研究(一种使用活细胞而非无机材料进行3D打印的方法),然后研究将病毒释放到体内的最有效时间表。 Steinmetz说,该团队仍处于植入物设计的早期阶段,并将在小鼠上进行测试,这是向FDA说服植入物足以在人体内进行临床试验的安全性的重要一步。

今年早些时候,Fiering和Steinmetz共同创立了一家名为Mosaic IE的公司,以促进使用注射的cow豆花叶病毒进行人体试验。在进行该试验之前,他们必须进行大规模毒理学研究,其中涉及系统地给小鼠越来越大剂量的病毒以确定其毒性。他们还必须证明他们可以可靠地大规模生产该病毒,这对于确保人类安全至关重要。 Fiering说:“在开始临床试验之前,必须对所有内容进行非常非常仔细的记录和测试。”尽管如此,该团队对最初的临床试验可能会在短短几年内开始感到乐观。

虽然他们的病毒疗法肯定不是癌症治愈,它具有当它与其他疗法一起使用,以提高生存率多种癌症的潜力。考夫曼说:“最终,这些药物的最佳用途将是与其他药物联合使用。” Steinmetz和Fiering都同意,但这并不是对植物病毒疗法潜力的打击。实际上,如果与其他疗法配合使用,那将是一个优势。

“癌症是一种统计游戏,” Fiering说。 “最好的情况是,在相对广泛的癌症中,它将改善相当一部分人的治疗效果。”在与癌症的斗争中,我们需要获得的所有帮助。

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