HIV疫苗的探索之路
1616字
2020-09-08 08:54
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火星译客

联合国艾滋病规划署估计,目前有3800万人感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)。联合抗逆转录病毒疗法在挽救生命方面取得了巨大成功,但也面临着许多医疗和公共卫生方面的挑战。在全世界范围内,疫苗接种仍然是控制艾滋病毒感染的最佳和最具成本效益的选择。来自英国牛津大学和日本熊本大学的Tom訙Hanke教授共同设计疫苗并协调临床项目,测试其团队在英国、欧洲、美国和非洲开发的最先进的候选疫苗。

用疫苗预防艾滋病

人类免疫缺陷病毒(HIV)1型占全世界所有HIV感染的95%,是全球HIV流行的罪魁祸首。如果得不到治疗,HIV感染者会发展成获得性免疫缺陷综合征(又称艾滋病),表现为免疫系统的逐渐衰竭。结果,病人最终死于机会性感染。联合抗逆转录病毒治疗(cART)改变了艾滋病毒感染者的生活,并大大降低了与艾滋病有关的死亡率和艾滋病毒的传播。

不幸的是,向每个需要它的人提供cART面临许多障碍,特别是在中低收入国家。治疗的成本、复杂性、对病人进行定期监测的必要性、抗药性的威胁、副作用、社会污名以及使用cART预防HIV感染(或暴露前预防),这进一步扩大了cART的供应量,使cART成为一种次优的治疗手段,也不太可能成为结束HIV流行的独立工具。因此,迫切需要一种预防和治疗HIV的有效疫苗。

英国牛津大学詹纳研究所的TomšHanke教授和他的团队,以及他们在日本熊本大学人类逆转录病毒感染联合研究中心的合作者,正在研究艾滋病病毒的T细胞反应,为疫苗研发提供信息。此外,汉克教授还负责在多个全球地点对健康人和艾滋病毒阳性者进行的领先T细胞疫苗候选药物试验,并与著名大学和组织合作,如国际艾滋病疫苗倡议、西班牙IrsiCaixa艾滋病研究所Hivata,伦敦帝国理工学院、肯尼亚艾滋病疫苗倡议临床研究所和国家过敏和传染病研究所。他还负责协调“全球相关艾滋病疫苗-欧洲-非洲试验伙伴关系”财团,简称GREAT,在东非和南部非洲建立研究能力和测试候选疫苗,是欧洲艾滋病疫苗倡议2020的主要调查者之一。

理性迭代开发

目前大多数的HIV疫苗研究都集中在抗体介导的免疫上,这种免疫可以中和无细胞病毒,通常会让人暴露在HIV病毒的外部。然而,为了控制HIV,抗体可能需要由T细胞反应来补充,这是汉克教授研究的重点。毫无疑问,T细胞在抗HIV免疫中起着重要作用,cd8t细胞被称为“杀伤细胞”,它直接杀死病毒感染的细胞、病毒工厂,CD4 T细胞或“辅助细胞”协助并协调抗体和T细胞诱导。汉克教授解释说:“诀窍不只是诱导任何一种,而是诱导具有保护性的杀伤性T细胞来减缓或阻止HIV感染。”。

汉克教授和他的同事开发的第一种临床试验疫苗叫做HIVA。它来自一种非洲的HIV病毒株,并在十几个临床试验中进行了测试。在该领域充分认识到艾滋病病毒巨大的改变能力之后,汉克教授改进了他的方法,将疫苗诱导的T细胞集中在HIV病毒功能保守的区域,这些区域是大多数HIV病毒株所共有的,也是病毒生存所必需的。如果成功,这种疫苗可以在全球所有地区普遍部署。

保守免疫原的原型被称为HIVconsv(强调除了一致序列外的保守),并将高度保守的HIV区域组装成一个嵌合蛋白,与全球主要HIV毒株交替。这种疫苗在最初的小型临床试验中显示出令人鼓舞的结果,并为第二代保存疫苗HIVconsvX的设计提供了依据。HIVconsvX的显著改进包括使用生物信息学重新定义保守区域,并通过使用所谓的“马赛克”设计增加疫苗与全球HIV变体的匹配性。HIVconsvX疫苗于2019年进入临床评估,并在进行进一步的试验。

疫苗载体的重要性

疫苗诱导的T细胞反应的质量受到HIV免疫原进入体内的方式的强烈影响。最重要的是安全性,汉克教授和他的同事们首先在老鼠和猕猴身上测试所有可能用于人类的疫苗载体。与人类研究相结合的三种最有希望的方式是:1)质粒DNA;2)黑猩猩来源的工程腺病毒,其母体可导致猴子常见的感冒样疾病;3)痘病毒修饰的安卡拉痘苗病毒(MVA),在消灭天花运动中,许多人安全使用的一种减毒天花疫苗。这三种疫苗都没有复制能力,可以在疫苗体内生长或传播到环境中;它们是安全的。

HIVA疫苗是由DNA和MVA联合接种的,由于DNA引物效率低下,只能诱导弱的T细胞反应。HIVconsv疫苗对T细胞的诱导作用通过添加黑猩猩腺病毒得到了极大的改善。然而,没有DNA的腺病毒MVA组合与三种载体的组合效果相当,因此被选作进一步的研究。

HIVconsv疫苗可诱导识别HIV多个位点的强T细胞。在肯尼亚内罗毕的HIV阴性志愿者中,疫苗诱导的T细胞能够在实验室条件下广泛地交叉抑制HIV。HIVconsv疫苗也在早期治疗的HIV阳性个体的“踢杀”研究中进行了测试。在感染过程中,HIV整合到宿主染色体中,停止表达其蛋白质(“睡着”),免疫系统看不见,但会定期重新激活。这意味着,要想从体内消灭艾滋病病毒,所有睡着的艾滋病病毒首先需要被唤醒,或者“踢”,然后才能被疫苗诱导的杀伤性T细胞杀死。

在西班牙巴塞罗那的一个小型试验性“踢踢踢”研究中,HIVconsv疫苗和一种HIV激活药物提供了停止cART后持续抑制HIV复制的信号。虽然这是一个微不足道的结果,但它是非常鼓舞人心的,并需要进一步测试这些疫苗作为艾滋病毒治疗的“踢杀”策略。

了解艾滋病毒变异性的后果

一个成功的疫苗需要激发出杀伤性T细胞,能够到达HIV感染的细胞并杀死它们来阻止病毒的生长。为了安全和有效,杀手T细胞攻击必须足够特异和有效地针对HIV的脆弱部位,从第一次接触病毒开始。然而,HIV是极其多变的,这使得它非常善于避免T细胞的攻击和逃逸。有许多支持性证据表明,人类的基因构成、杀伤性T细胞攻击的HIV位点以及HIV逃逸是决定个人抗击HIV效果的主要因素,科学家需要详细了解这些过程。

有些T细胞反应比其他的反应更能起到保护作用。在过去,试图了解HIV的哪些部分应该作为保护的目标,常常把对整个病毒和/或全长病毒蛋白的反应作为一个单位。这使分析变得模糊,因为在每个蛋白质中都有稳定的和可变的区域,而且这些区域的保护性并不相同。汉克教授的策略是利用HIV蛋白质中的稳定部分和脆弱部分。

这个想法得到了熊本大学和东京大学汉克教授同事的研究支持。HIV感染的患者,从未接受过任何cART,如果他们的靶点与疫苗中使用的区域相同,他们就能更好地控制HIV并且更健康(血液中有更多的CD4细胞)。这是支持这种疫苗方法的重要观察结果。

追求进步

尽管汉克教授的策略是合理的,而且到目前为止,在良好的实验结果的支持下,在获得有效的T细胞疫苗的道路上仍然存在许多挑战。

为了提高效率,T细胞反应必须在HIV暴露/活化后迅速到达患者体内的HIV生长点,杀死感染细胞并产生抗HIV化学物质,数量足够多,同时识别多个易受感染的区域,使其难以逃脱。如果这些T细胞特性的任何一个方面都不理想,那么疫苗就可能失败。

汉克教授和他的同事研究HIV感染和疫苗接种诱导的T细胞反应,以进一步完善疫苗免疫原及其载体传递。在临床前研究和人体试验中,对新的、有时很小但很重要的逐步改善进行了测试。汉克教授说:“迭代的改进最好是通过人类数据,而人类数据是唯一最终重要的物种。”。

最后,新生婴儿、儿童和青少年,其中一些人是在围产期,即通过母婴传播感染艾滋病毒的,或是通过母乳接触艾滋病毒的婴儿,由于其年龄小,而且如果在出生后不久接受治疗,免疫系统相对保存,因此仍然是一些独特的群体。迄今为止,在人类身上已经进行了几百次HIV疫苗试验,但在这些年龄组中,只有极少数人测试了候选HIV疫苗。然而,儿童疫苗是疫苗学的最大成功。汉克教授和他的同事们在非洲新生儿身上测试了HIVA疫苗,这是防止通过母乳喂养母婴传播的第一步,他们正计划使用保守的马赛克疫苗重新审视这些年龄组。

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