古老的微生物“军备竞赛”增强了我们的免疫系统,但也让我们变得脆弱 
1266字
2020-08-06 19:01
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火星译客

在最近的一次关于传染病进化的研讨会上,病理学家Nissi Varki指出,人类患有一长列的致命疾病,包括伤寒、霍乱、腮腺炎、百日咳和淋病,而猿和大多数其他哺乳动物却没有这些疾病。所有这些病原体都遵循同样的常见途径侵入我们的细胞:它们操纵称为唾液酸的糖分子。数以亿计的这种糖分布在人体每个细胞的表面,而人类的唾液酸与猿类的唾液酸是不同的。
 

Varki和一个国际研究小组现在已经追踪到,在我们遥远的祖先身上出现分子脆弱性之后,进化是如何仓促构建新的防御机制的。通过分析现代人的基因组和我们已经灭绝的表亲尼安德特人和丹尼索瓦人的古DNA,研究人员发现,至少在60万年前,这三种人类的祖先体内的免疫细胞发生了一次突然的进化。
 

正如研究人员在最新一期的《基因组生物学与进化》上报告的那样,这些基因变化可能增强了人体对病原体的抵抗力,这些病原体进化来利用唾液酸,但也造成了新的弱点。更具讽刺意味的是,他们指出,人类独特的唾液酸本身曾经是抵御疾病的一种手段。进化的传奇生动地说明了人类和微生物之间的竞争,来自雅典乔治亚大学的微生物学家Christine Szymanski说,她不是合著者。“这给了我们一个人性的视角,来看待我们必须如何不断改变才能跟上时代的步伐。”
 

这场进化“军备竞赛”的竞技场是多糖包,一种保护所有细胞外膜的糖衣。它由从细胞膜上长出的大量分子组成。唾液酸位于最高的树枝的顶端,被称为聚糖的糖链,扎根于膜深处的脂肪和蛋白质。
 

考虑到唾液酸的重要性和数量,它们通常是入侵病原体遇到的第一个分子。人类细胞表面覆盖着一种唾液酸,n -乙酰神经氨酸(Neu5Ac)。但类人猿和大多数其他哺乳动物也携带一种不同的n -糖基神经氨酸(Neu5Gc)。
 

200多万年前,根据多种分子钟方法来估计突变发生的时间,第六染色体上的一个基因突变使得人类祖先不再能够制造Neu5Gc;相反,它们产生了更多的另一种唾液酸Neu5Ac。“我们现在知道我们对人类细胞的表面进行了一次古老的彻底改造,”UCSD的进化生物学家Pascal Gagneux说,他是这篇新论文的合著者。鸟类、一些蝙蝠、雪貂和新世界猴子都分别进行了相同的进化变化。
 

加州大学圣地亚哥分校的内科科学家、该论文的资深作者、Nissi Varki的配偶Ajit Varki说,这种变化可能是作为一种对抗疟疾的防御手段而进化而来的。感染黑猩猩的疟疾寄生虫不再能够与我们红细胞上改变的唾液酸结合。  
 

但在接下来的大约100万年里,这种突变变成了一种不利条件,Neu5Ac成了其他病原体最喜欢的入口。在加州大学圣地亚哥分校的人类起源学术研究和培训中心组织的传染病研讨会上,研究人员描述了多种疾病是如何利用Neu5Ac进入细胞或逃避免疫细胞的。
 

冠状病毒似乎也不例外。“大多数冠状病毒通过两个步骤感染细胞——首先识别大量的唾液酸作为结合位点以获得立足点,然后寻找更高亲和力的蛋白受体,如ACE2,”Ajit Varki说。“把它想成是初次握手或自我介绍,然后才可以提出约会。”两个预印图表明,新型冠状病毒SARS-CoV-2在与ACE2受体结合并刺穿人类细胞之前,也与唾液酸对接。
 

在过去的研究中,Ajit Varki和Gagneux认为,细胞的改造和Neu5Gc的丢失甚至可能促成了我们属中一个新物种的起源。如果一个只有Neu5Ac唾液酸的女人与一个仍然表达Neu5Gc的男人交配,她的免疫系统可能会排斥那个男人的精子或由此产生的胎儿。研究人员推测,这种生育障碍可能在200多万年前帮助了人属人口分化为不同的物种。
 

但是唾液酸的变化也引发了病原体和我们祖先之间的一场新的军备竞赛。在这项新的研究中,研究人员扫描了6名尼安德特人、2名丹尼索瓦人和1000名人类的免疫基因DNA,并观察了数十只黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和猩猩。他们发现,进化上的变化“显著地改变”了一类蛋白质——唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素,或称siglecin——通常位于人类免疫细胞表面,并识别唾液酸。
 

Siglecs是分子哨兵: 它们探测唾液酸,看看它们是我们身体的熟悉部分还是外来入侵者。如果Siglecs发现了受损或缺失的唾液酸,它们就会向免疫细胞发出信号,激活免疫细胞,激发一支炎症军队攻击潜在的入侵者或清理受损细胞。如果唾液酸看起来是我们自己细胞的正常部分,其他的,抑制性的Siglecs抑制免疫防御从而不攻击我们自己的组织(见下图)。
 

研究人员发现,在人类、尼安德特人和丹尼索瓦人19号染色体编码的13个Siglecs中,有8个发生了功能变化。这个进化的热点只出现在Siglec基因变体中,而不在染色体上的附近基因中,这表明自然选择有利于这些变化,大概是因为它们帮助对抗针对Neu5Ac的病原体。
 

类人猿没有表现出这些变化,第一作者Naazneen Khan说,他现在是肯塔基大学的进化生物学家。考虑到突变的出现在古老的人类,这个破裂的进化一定发生过我们的血统在600000年前分化,但突变后,唾液酸发生突变后,这些变化可能发生在被认为是现代人类和尼安德特人祖先的直立人身上。
 

大多数Siglecs是在免疫细胞上发现的,但是在这篇新论文中,研究小组报告了一些经历了进化变化的人类Siglecs在其他类型的人类细胞中表达,包括一些在胎盘、子宫颈、胰腺、肠道和大脑。Nissi Varki认为,Siglec的变化可能是与感染这些组织的病原体进行激烈斗争的副作用。
虽然最近突变的Siglecs保护我们免受病原体的伤害,但它们也可能导致其他疾病。一些基因改变的Siglecs与炎症和自身免疫性疾病(如哮喘和脑膜炎)有关。研究人员认为,这些改变了的Siglecs一直处于高度戒备状态,不会抑制针对我们自身组织的免疫反应;它们甚至可能使一些人更容易出现严重的COVID-19中所见的失控炎症。
其他研究人员表示,这项工作强调了广泛的进化原理。德国汉诺威医学院的糖苷生物学家Rita Gerardy-Schahn没有参与这项新研究,她说:“这很好地说明了……自然选择并不总是追求最佳方案,因为最佳方案一直在变化。”“短期内对自然选择来说最好的可能是明天的错误选择。”

虽然最近突变的Siglecs保护我们免受病原体的伤害,但它们也可能导致其他疾病。一些基因改变的Siglecs与炎症和自身免疫性疾病(如哮喘和脑膜炎)有关。研究人员认为,这些改变了的Siglecs一直处于高度戒备状态,不会抑制针对我们自身组织的免疫反应;它们甚至可能使一些人更容易出现严重的COVID-19中所见的失控炎症。
 

其他研究人员表示,这项工作强调了广泛的进化原理。德国汉诺威医学院的糖苷生物学家Rita Gerardy-Schahn没有参与这项新研究,她说:“这很好地说明了……自然选择并不总是追求最佳方案,因为最佳方案一直在变化。”“短期内对自然选择来说最好的可能是明天的错误选择。”

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