联合国的神奇药物可以帮助控制这一流行病
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2020-07-22 07:50
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火星译客

2004年,一个阳光明媚的春天下午,大卫·费森走过洛桑时,他想到了一个如何抗击流行病的新想法。当费森沿着瑞士城市风景优美的街道前行时,他脑海中浮现着一场全球性的灾难,这并不罕见。费森曾在耶鲁大学学习医学,并在约翰霍普金斯大学受训,曾在美国多个国家疫苗接种委员会任职。

2002年退休前,他曾在现已倒闭的法国疫苗公司安万特巴斯德MSD担任医务部主任,在那里他帮助成立了一个国际大流行性疫苗供应工作队。在过去30年的大部分时间里,一场全球性的灾难一直萦绕在他的脑海中。

如果说Fedson对疫苗在抗击流行病中的重要性有独特的认识,那么他也对这种方法的局限性有着独特的认识。他知道对抗一种致命的新病毒所需的疫苗剂量,如2003年重新出现的H5N1“禽流感”,将远远超过世界的工业生产能力。如果抗病毒药物起作用的话,在富裕国家将会供不应求。穷国将只能自食其力。费森告诉一家生物安全杂志,这不是分子生物学的问题,而是算术问题。

到2004年,现年82岁的费森已经走到了科学的死胡同。但是,当他走过洛桑时,他的思想突然改变了方向。如果在某些国家用疫苗和抗病毒药物阻止大流行性病毒感染是不可能的,也许病毒本身就是错误的治疗方法。也许治疗人们的身体,一旦他们被感染,这样他们就可以抵抗任何病毒为他们准备。

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在流感大流行的第一天永远不会有疫苗可供使用,至少对地球上绝大多数人来说是这样,但已经有了廉价的仿制药,它们似乎对致命的呼吸道感染的细胞机制起作用。向数百个国家分发这些药物所需的供应链已经到位。而且仿制药已经被认为是安全的,这意味着如果一种或多种药物被证明有效,它可以立即推出,而不会出现新药物带来的意外副作用的风险。

一种药物可以增强血管内表面的脆弱细胞,这样它们就可以减少液体泄漏到肺部,另一种药物可以抑制过度活跃的免疫反应,第三种药物可以增强全身的新陈代谢功能。病毒会继续攻击,但是,就像一个有弹性的拳击手靠在绳子上,身体会再忍受一轮,足够长的时间让自己的免疫系统赢得这场比赛。

自从有了这个想法,费森,一个和妻子住在法国东部乡村的美国人,一直是荒野中的一个字面上的声音。他说,他已多次与世卫组织和疾病预防控制中心的官员讨论他的想法。他已经联系了私人慈善机构,写了一篇又一篇科学文章和“致编辑的信”,呼吁进行实验,让他的想法得到验证。

虽然根据人群和实验室研究,一些仿制药似乎很有前途,但实际上可以确定费森的计划是否能够拯救生命的随机临床试验却从未进行过。直到大约一个月前,似乎很少有人对费森的想法感兴趣。去年底,在费森令人难忘的漫步洛桑15年后,中国中部地区的人们开始死于一种神秘的呼吸道疾病。

Fedson一直在考虑他的计划,在不发达国家,那些最不可能及时获得疫苗和抗病毒药物的地方,用非专利药物对人体进行治疗。但是,随着Covid-19在全球范围内肆虐,一个新的问题,即现成的仿制药是否可以拯救生命,在每个国家都是一个新的紧迫问题。据说疫苗还需要18个月或更长的时间,现有抗病毒药物的有效性大多还不清楚,尽管许多药物正在进行激烈的研究。最近几周,一些著名的研究人员公开讨论了Fedson多年来一直在谈论的仿制药是否有助于对抗Covid-19。

这些药物,像被称为血管紧张素受体阻滞剂的血压药物和糖尿病治疗二甲双胍一样,远没有奇迹般的治愈。如果有什么不同的话,那就是奇迹疗法的反面。它们是古老的,经过充分研究的分子。如果它们对Covid-19有任何帮助,它们可能只会产生一个适度的效果。但一个适度的影响可能会影响到成千上万人的生死。

科学界的一些人开始接受费森的想法。耶鲁大学的Ruslan Medzhitov是世界上最杰出的免疫学研究人员之一,他说:“我的直觉是,最终一些简单的治疗方法可以减少呼吸系统危机,从而降低死亡率。”。“我不认为这些想法没有得到认真对待的科学原因。”

Fedson喜欢说,要想得到正确的答案,你必须以正确的方式提出你的问题。他自2004年那次令人难忘的散步后一直坚持认为,关键问题是,地球上绝大多数缺乏疫苗和抗病毒药物的人,在大流行的第一天能够求助于什么。随着Covid-19的死亡人数上升,对有效治疗的需求越来越迫切,另一个关键问题变得越来越难以忽视:我们是否应该一直听大卫·费森的话?

在癌症科学中,费森对疾病和它所在的身体组织之间的区别有时用“种子和土壤”这个比喻来解释。这个短语通常被认为是19世纪英国医生斯蒂芬·佩吉特(Stephen Paget)在回顾转移性乳腺癌患者的记录时注意到了一些奇怪的东西。佩吉特认为,乳腺癌比其他癌症更容易扩散到某些器官。在Paget回顾的735例癌症病例中,241例扩散到肝脏,而只有17例扩散到脾脏。乳腺癌通常最终会发生在骨骼中,但似乎从未发生在手或脚的骨骼中。佩吉特在《柳叶刀》的一篇关于他的发现的简短文章中写道:“当一种植物播种时,它的种子会被带向四面八方;但它们只有落在适宜的土壤上才能生存和生长。”

佩吉特可能是第一个从“种子和土壤”的角度来思考癌症的人,但这个比喻已经在19世纪末的新细菌学家中使用。种子不是癌症,而是细菌,这是一种新发现的细菌,德国科学家罗伯特·科赫当时正把它与一种又一种疾病联系起来。佩吉特自己的论文指出,他的癌症发现是通过思考这些看不见的有机体如何在我们体内扩散而得到支持的。“肺结核的病变”佩吉写道,也揭示了“种子对土壤的依赖性”

然而,像癌症科学家一样,20世纪的传染病专家很少花时间思考土壤的状况。即使在佩吉1889年的论文中,也可以听到对以土壤为中心的思考的偏见:“癌症病理学中最好的工作”是由那些“研究种子的性质”的人完成的。佩吉写道,“他们就像科学植物学家。”像他这样的人,只是在回顾记录,以确定土壤是否在一种疾病的发展,只不过是“耕耘者”

在19世纪,当传染病仍然神秘莫测时,医生除了照料土壤外,几乎无能为力。为了防止感染,人们被告知要保持卫生条件,遵循适当的营养。但到了20世纪初,一种新的隐喻出现了。就在佩吉特忙着统计癌症的时候,著名的德国科学家保罗·埃利希正在给动物注射化学染料,希望能锁定体内特定的入侵者。埃利希把他的精确武器称为“神奇的子弹”,这个比喻从此吸引了科学界的想象力。1909年,他发明了一种可以击中梅毒的子弹,“种子和土壤”的概念最终成为附带损害。在狙击手的时代,谁想成为一个卑微的农夫?

Fedson治疗身体而不是针对病毒的想法是以土壤为中心的思想。他回到了过去几代人的想法,这可能不仅仅是一个巧合。他的家在法国奥弗涅-罗讷阿尔卑斯地区,已有三个多世纪的历史。当他在家里办公室工作时抬起头来,透过窗户可以看到勃朗峰的顶峰。

时至今日,Fedson仍无法理解,为什么几乎没有人对他用仿制药瞄准人体(研究人员称之为“宿主反应”)对抗流行病的想法感兴趣。当他谈到这个想法时,几乎每隔一句话就会流露出愤怒。他说:“我无法想象为什么我们不能利用现有的资源。”。

至少部分解释是足够清楚的。费森的想法是违反直觉的,有点像告诉人们阻止大规模枪击的方法不是反击,而是穿上防弹背心,直到枪shou子弹用完为止。新的治疗方法很难在危重病人身上进行测试,而且,由于没有一家制药公司能够从一种仿制药中获得巨额利润,因此也没有经济激励来检验这种想法。耶鲁大学的Medzhitov说,另一个障碍是“临床科学的普遍惯性”

对于Fedson的病例来说,他汀类药物(一类已被测试为治疗由感染引起的急性呼吸道疾病的非专利药物)只显示出好坏参半的结果。多伦多大学研究肺血管内皮细胞对感染反应的研究员沃伦•李说:“关于他汀类药物在受损肺部的临床试验数据并不乐观。”。

Fedson仍然认为他汀类药物没有得到公平的测试。他指出,这项研究经常被引用为他汀类药物没有帮助的证据,是在已经使用机械通气几天的病人身上进行的。他说:“这些人几乎要去停尸房了。”。

然而,在Covid-19的背景下,Fedson认为血管紧张素受体阻滞剂更有希望,因为这类药物可以帮助维持血管和肺组织之间的细胞屏障。来自中国的初步观察证据表明,患有高血压且在感染时已经服用ARBs的老年人比那些没有服用ARBs的血压升高的老年人表现更好。

可以肯定的是,这样的研究还远远不能证明其效果。最多,他们提供了一些线索,说明哪些药物值得临床试验。Fedson怀疑,如果进行适当的随机对照试验,最有效的治疗可能是几种不同的仿制药的组合。他指出,在心血管研究中,他汀类药物和ARB类药物联合使用通常比单独使用任何一种疗法更有益。

尽管费森很沮丧,但他故事中最令人惊讶的部分可能不是他的思想未能在公共卫生界引起关注的方式,而是它如何通过后门溜进主流学术科学的。Fedson并不知道,当他退休时,他是一个全职的牛虻,对世界卫生官员喋喋不休,一个名叫Janelle Ayres的研究生通过在斯坦福大学的微生物学和免疫学实验室研究真实的苍蝇,得出了类似的思路。

艾尔斯现在是索尔克研究所的生理学家,她的实验室突出它的热粉红装饰,它与火辣的粉红唇膏和艾尔斯喜欢的橡胶手套相匹配。她首先给数千只携带不同基因突变的果蝇注射细菌,然后等待观察哪种果蝇存活时间最长。在某些情况下,她发现一只果蝇比另一只活得更久,尽管这两种果蝇体内的细菌数量相同。艾尔斯知道苍蝇有相同的免疫功能基因,这意味着这些基因无法解释苍蝇寿命的差异。

艾尔斯在苍蝇的基因组中寻找答案。她的发现改变了我们对免疫学的理解:寿命越长的苍蝇并不能更好地对抗细菌。他们更善于接受它。存活时间较长的果蝇体内的基因使它们的身体能够限制组织损伤并维持身体功能,即使体内的病原体仍在进行破坏性的工作。他们的免疫系统会受到病态的打击。

艾尔斯在2008年发表了她的研究结果。少数其他研究人员也在差不多同一时间得出了类似的结论。这个概念本身,即容忍感染,可以是一种进化的根深蒂固的防御策略,并不是全新的。植物学家早就知道了。艾尔斯以喜欢折衷的阅读习惯而闻名,他指出,在19世纪末,植物学家发现一些小麦作物比其他作物更善于与一种叫做叶锈病的真菌生活在一起。新的发现是,艾尔斯现在称之为“疾病耐受性”的相同现象也发生在动物身上。

在佩吉特的二分法中,艾尔斯是一位科学植物学家和农夫,是一位“种子”的专家,他已经回到了“土壤”中。她的大部分作品都集中在研究细菌和营养物质如何增强人体的自然耐受机制,从而使原本危险的感染变得可以忍受。(当艾尔斯在2018年获得了一项著名的资助时,一家报纸的头条新闻是:“为索尔克科学家珍妮尔·艾尔斯(Janelle Ayres)提供100万美元的奖金,她帮助了我们的微生物敌人。”)

艾尔斯在提出疾病耐受性的概念时,并没有把重点放在第三世界的病毒性流行病上。她也不是在研究那些吸引了费森想象力的仿制药。但是,如果艾尔斯不在全球卫生辩论的前线,她就不会把她的工作看作是一种科学抽象。2015年,她父亲死于败血症,脓毒症是一种细菌感染,这种细菌感染产生了同样类型的致命免疫反应,目前正在杀死许多Covid-19患者。她的研究目的是拯救生命,她对Covid-19的思考完全符合Fedson的观点。

她希望看到有助于生理功能的治疗,从而“为患者争取时间”来抵御感染。“这是我们目前正在做的支持性护理氧气,呼吸机等,”艾尔斯说。针对人体而不是病毒的药物也可能以类似的方式发挥作用。

Fedson和Ayres也在其他方面达成了一致。任何关于如何使我们的身体更有弹性的讨论都必须包括对新陈代谢功能的认识。正如艾尔斯所说,“我们发现新陈代谢是疾病耐受力的驱动力。”目前,没有人能解释为什么两个携带相同病毒载量的新型冠状病毒的人会以截然不同的方式感染病毒,并且有一系列似是而非的生物学解释。许多健康状况良好的年轻人已经病入膏肓,在某些情况下甚至死亡,这表明Covid-19甚至可以打击我们中最健康的人。

然而,如果有关Covid-19患者的初步数据是可信的,那么重要的线索可能会出现。同时,对儿童来说,高血压是一个重要的线索,比肥胖更严重。所有这些情况都是代谢综合征的典型特征,代谢综合征也恰好与免疫反应失控和保护我们免受感染的血管细胞功能受损有关。

一种治疗慢性糖尿病的“神奇子弹”几乎可以成为治疗糖尿病的另一种更广泛的药物。(一个癌症研究小组最近宣布,在他们对小鼠的研究中,将二甲双胍和氯喹或羟氯喹这两种目前被用作抗病毒药物治疗Covid-19的疟疾药物联合使用可能是致命的。)

二甲双胍已经是世界上最常用的处方药之一,它能降低血糖。血糖升高也与严重感染的不良后果有关。这是众所周知的。鲜为人知的是,在二甲双胍成为一种轰动一时的糖尿病药物之前,它曾被用于治疗流感和疟疾。它被用于治疗所有可能使人死于Covid-19的代谢疾病。

纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院老龄化研究所所长尼尔巴兹莱(Nir Barzilai)多年来一直在研究二甲双胍,并对其保护老年人免受慢性病的能力感到惊讶。Barzilai说:“把注意力集中在对Covid-19的战争中的进攻计划上是有意义的,也就是针对病毒的治疗。”。“但是,同时,我们需要防御措施,让老年人有更好的免疫功能,从而对疾病有弹性。”因此,巴兹莱补充道,“应该对二甲双胍进行测试。”

西北大学著名代谢研究人员纳夫德普S.钱德尔研究二甲双胍如何影响细胞代谢和功能。钱德尔解释说,即使二甲双胍被发现是治疗Covid-19的有效药物,但目前认为安全的剂量在重症监护治疗中是否安全或足够还不清楚。

尽管如此,作为一种Covid-19药物,二甲双胍还是很吸引人的,钱德尔说,因为它似乎既能帮助调节免疫反应,又能保护全身组织不受损害。钱德尔说,特别有趣的是,最近在疾病耐受性这一新领域的研究是艾尔斯帮助发起的。Medzhitov在耶鲁大学的实验室发现,一个身体对感染的耐受程度的差异可以追溯到一个人产生一种被称为GDF-15的激素的能力。“你可以看到它是人类,”钱德尔说。“二甲双胍是一种已经被证明能增加人类GDF-15的药物。”

理论上,二甲双胍对病毒也有直接作用。面对大流行,也许没有必要确切地知道它是如何起作用的,只有它会起作用。正如Fedson所指出的,当爱德华·詹纳(edwardjenner)研制出天花疫苗时,他无法理解其中的任何生物学机制。他只知道这是一个明智的想法,它拯救了生命。16年前,大卫·费森在洛桑闲逛时有了自己的想法,如果能知道是否也有同样的想法,那会很有帮助。

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