研究人员在老鼠身上发现了与强迫性饮酒有关的脑回路
1049字
2019-11-22 19:05
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火星译客

酗酒的一个典型特征是不顾后果地强迫饮酒。30%的美国人在他们人生的某个阶段经历了临床定义的过度饮酒(AUD)。超过一半的人都康复了,仅在美国就有数百万人终生与酗酒作斗争。德克萨斯大学奥斯汀分校的神经药理学家金伯利 尼克松(Kimberly Nixon)说:“人们往往忽视这一点,酒精使用障碍和过度饮酒导致的死亡人数已经超过了毒品。”

大多数人即使饮酒过量或酗酒,也不会患上AUD,但对于决定长期强迫性饮酒的因素知之甚少。由范德比尔特大学的药理学家科迪·西利亚诺(Cody Siciliano)和索尔克生物研究所的神经学家凯·泰(Kay Tye)领导的一项新研究,描述了在老鼠模型中控制强迫性饮酒的神经回路。这一回路的模型可以提前数周预测出哪些老鼠会不顾后果地继续饮酒。这项研究还发现了一种基于大脑的“生物标志物”,可以用来检测人们对强迫性饮酒的易感性。此外,这项研究还揭示了一种潜在的新靶点,可以用来开发治疗AUD的药物,也可以用来研究过度饮酒的药物使用。

在周四发表在《科学》(Science)杂志上的这项研究中,研究人员首先训练老鼠将声音与通过管子将送进笼子的糖联系起来。接下来,在“狂欢前”阶段,研究人员用酒精代替了糖。后来,他们把酒精和奎宁混合(奎宁有一种苦味,作为一种惩罚,或“令人厌恶的”效果)。在“狂欢”阶段,小鼠要么不饮酒,要么每天两到四个小时不限量喝水和饮酒。在最后的“后狂欢”阶段,老鼠再次被给予酒精,然后是酒精-奎宁。研究小组根据小鼠饮酒后的情况将它们分成几组。“低饮酒者”喝得很少,而“高饮酒者”一开始喝得很多,但奎宁被重新引入后就不再喝了。第三组是“强迫”组,他们喝了很多酒,并没有因为加入奎宁而放弃。研究人员还使用了轻微电击作为惩罚,并发现了类似的饮酒模式,表明这些差异并不是奎宁所特有的。

泰和她的同事们怀疑两个大脑区域在强迫性饮酒中起作用。内侧前额叶皮层(mPFC)是一个较活跃的大脑区域,参与行为控制和其他“执行”功能,如判断和决策(在药物和酒精使用障碍中受损)。中脑导水管周围灰质(dPAG)是脑干的一个区域,最明显的是它在疼痛中的作用,但是泰和其他人之前已经证明了连接mPFC和dPAG的神经元会产生厌恶体验。在这项新的研究中,研究小组使用了一种被称为钙成像的高科技成像技术来观察数百个“mPCF-dPAG”神经元在狂欢前阶段的活动情况。

尽管在这个阶段,嗜酒的老鼠和其他组的老鼠在饮酒方面没有区别,但它们表现出了明显的神经活动。在老鼠第一次饮酒时,mPFC-dPAG神经元的活动预测了哪些小鼠会出现强迫饮酒,三周后,这种行为才真正在研究的后期出现。“这就是令人兴奋的地方,”尼克松说,他没有参与这项研究,但在同一期《科学》杂志上写了一篇附带的评论。“这是这些动物的一些个体存在差异,也许人类也是如此,这些个体差异会导致他们日后出现严重的症状。”

与其他小鼠相比,强迫小鼠表现出更高比例的抑制或制动信号。研究人员认为,这种大脑活动模式扰乱了mPFC-dPAG回路中厌恶信号的传递,降低了对惩罚的敏感性。为了证明这个电路是通过这种方式控制行为的,他们使用了一种叫做光遗传学的技术,使得mPFC-dPAG神经元可以用光来控制。他们发现,“关闭”这个回路会增加强迫性饮酒(老鼠更不愿服用奎宁),而打开这个回路则会模拟惩罚并减少酒精摄入。“你的饮酒量会持续下降,这个结果真的很让人兴奋,”泰说,“这种想法就是,在特定的一天之后,还会有一些学习,或者说是改变的动力。”

mPFC-dPAG脑回路代表了一个新的治疗目标。“这个脑干区域一直被忽视,”尼克松说。“这是一个我们没有考虑过的回路,可能有新的药物控制系统,我们可以看看。泰伊和他的同事已经开了个头。她说:“我们正在寻找可用药的靶——细胞表面的小分子受体,这是这个回路所特有的。”“在未来,如果我们能在这些回路中诱导突触可塑性,我们不仅有可能治疗精神疾病,甚至有希望治愈它们。”识别特定电路的神经感受器对于避免副作用很重要。

然而,许多基本问题仍然存在。“还有很多工作要做,以了解这个回路的作用,”剑桥大学的神经科学家杰夫·达利说,他没有参与这项研究。“这个神经化学反应的参与者是什么,这些抑制和兴奋信号的本质是什么?”“目前还不清楚使用奎宁或电击作为负面后果与人类成瘾这一复杂的心理现象有多大关联,在这种心理现象中,后果通常会与行为在时间上相差甚远。”然而,泰声称也有类似的情况,比如消费障碍(比如酒吧关门,或者更高的价格)。她说:“这些都是酗酒成瘾者会毫不犹豫地立即采取的惩罚措施。”

然而,主要的警告是,科学家们还不知道老鼠与人类在神经回路中的信号编码和预测生物标志物的存在方面有多相似。“这是我们现在需要深入研究的东西,”泰说。尽管如此,“即使大脑中有生物标志物可以预测强迫性饮酒的后续发展,这也是让我们非常兴奋的一项重大突破。”

关于作者

西蒙·马金

一位伦敦的自由科学作家

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