全新癌症疗法背后的故事
6827字
2019-11-10 18:18
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火星译客

突然从医院打来的电话从来都不会是好消息。所以当乔伊·约翰逊(Joy Johnson)接起电话时,涌入她脑海的第一个念头是,相处15年的爱人莎伦·比尔泽(Sharon Birzer)去世了。电话那头的人并未回答她的猜测,她内心的恐惧随之加深。她还记得当时那个人说“过来和医生谈谈吧。”

约翰逊体会到了这件事真实的可能性。几周前,她和比尔泽就坐在了斯坦福大学一位淋巴瘤专家的诊疗室里商讨诊疗方案。因为比尔泽在接受第一阶段的化疗后身体迅速恶化而不得不转入第二阶段以控制癌症病情。除了常规的治疗方案,当地的肿瘤学家建议她采用一种名为人嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)的全新疗法。比尔泽和约翰逊都清楚这种治疗方案的风险性,他们甚至被警告说该疗法存在死亡的可能性,而且有可能出现严重的并发症,如多器官衰竭和神经功能障碍。但这就像警告一个溺水的人,她的救生艇可能会有问题。如果不进行治疗,比尔泽几乎必死无疑。所以她在同意书上签了字。

约翰逊挂完电话后,隔天一大早就火速赶往了医院。她在一间没有窗户的癌症病房里见到了一位医生和两位牧师。约翰逊心中预想的情形越来越糟。据她回忆,医生花了10分钟的时间,讲述了事情的经过,解释了比尔泽的病情是如何变得越来越严重。与此同时内心的混沌使约翰逊不得不打断这位医生的长篇大论,她问道“我需要你告诉我我的爱人是死是活。”

比泽尔没有死。但她的情况糟糕极了。从她开始胡言乱语到后来癫痫发作时,人们甚至担心她无法自己呼吸,比泽尔承受着病痛带来的极大折磨。医生给她注射了镇定剂,并在她的喉咙里放了一根与呼吸机相连的呼吸管。目前,她待在重症监护病房(ICU),意识还未清醒。

比泽尔是最早期接受CAR-T全新癌症细胞疗法的患者之一。该疗法需要先移除他体内的血液,过滤T细胞这种免疫细胞,再通过基因工程改造这些细胞以识别并对其淋巴肿瘤细胞发起攻击。CAR-T在2017年获美国食品药品监督管理局审批,成为医学历史上最初可适用于治疗任何疾病的基因疗法。在3到6个月的随访后,获批开展的试验显示,对化疗产生抵/制影响的侵袭性白血病和淋巴瘤中的应答率达到80%以上。徘徊在死亡边缘的病人正在慢慢地苏醒过来。

这是我梦寐以求但实际很少会发生的事情。作为一名专治癌症的医生,我经常在思考如何为我的病人制定新的治疗方案。我从不给人虚假的希望。但我所在领域固有的不确定性也提醒我,不要过早地放弃所抱有得乐观心态。令我们感到自豪的是,癌症治疗是医学领域中发展最为迅速的领域,而且每年有数十种新型癌症疗法获得美国食品药品监督管理局的批准。我面临的最大的挑战之一是跟上每一项创新药物及疗法开发的最新进展,并区分哪些应该(或哪些不应该)改变我的医学实践。我经常作为患者的调解人,在常规现实与理论承诺之间变换角色。为了将研究发现更好地运用于医学实践,我宁愿选择按部就班地证明我所提出的概念的正确性、安全性和有效性。

酝酿了近30年的CAR-T系统地扫清了这些障碍。它不仅确保了药物的有效性,所采用的方法在癌症治疗方案中也是独一无二的。CAR-T细胞疗法并不是针对最新疾病提供一类传统药物或将几种现存药品重新混合的常规治疗方案,区别于一般性质的医学进步。CAR-T甚至不是通过药物来产生作用的。它是通过一次性注射更新人体的免疫系统,促进了免疫系统的全面增强。当FDA批准将该疗法投入临床实践时,问题不是我的医院是否会采用这项技术,而是我们如何在该领域维持领先地位,因为同行业的其他医学工作者或许正在寻求新的发现。

如今,有两种得到FDA批准的CAR-T产品Kymriah和Yescarta在全美100多家医院有售。一些医疗中心正在其实验室内制造这类细胞。

除CAR-T细胞疗法之外,FDA还批准了一个名为风险评估和缓解策略(REMS)的药物安全项目。当我照顾这些病人时,我很快明白FDA所担忧的事情。在我治疗过的10个左右的病人中,超过一半的人的神经系统出现了包括头痛、说话困难、癫痫发作甚至昏迷等奇怪的副作用。我们正在加快研究步伐以获悉如实时控制这类副作用的方法。

虽然约翰逊和比泽尔不在我的病人之列,但我就这次试验和她们进行了详细的交谈,所以她们比大多数人更为了解情况。两人都曾在血库从事质量控制工作,对力学的理解要高于一般病人。她们加入试验以学习曲线方式运作的医疗系统。即便是听到“我不知道”这样的回答,她们也安心接受。接受一项开拓性的治疗方案,意味着你也要参与其中,过程当中难免会遭遇各种挫折和冲突。

从定义上讲,癌症是指细胞内部出现严重问题后,该病变细胞经过细胞增殖和分化而导致的一种疾病。对抗癌症的方法基本包括通过创新药物研发或将外部物质引入体内两种治疗方案。这也就形成现今最常规的治疗癌症的方法:化疗(使用药物杀死癌细胞)、辐射(利用高能束处理杀死癌细胞)和手术(用手术刀和其他工具切除癌症病发部位)。之后我们迎来了遗传学革命,其重点是开发一种药物,并使它精确地将癌细胞从正常细胞中分离出来。但从基因上看,癌症是一个极其复杂的难题,其过程中伴随着大范围的细胞病变并自然分化为新的癌细胞。很少有这样神奇的子弹可以一发破敌(癌细胞)。

在过去的十年里,我们治疗癌症的方法发生了转变。我们越来越多地转向内部探究,而不是从外部与癌症作斗争。从普通的感冒到食物中毒,人体已经具备了识别和攻击入侵者的神奇能力,即使是对付那些首次侵袭人体的外部病源也不在话下。癌症不属于以上任何情况。但由于癌细胞是由正常细胞病变而来的,它们进化到可以通过伪装成正常细胞巧妙骗过并逃过免疫系统的追捕。2018年诺贝尔生理学或医学奖(Nobel Prize in Physiology or Medicine)联合授予了两位研究人员,以表彰他们在免疫疗法所做的贡献。免疫疗法是一种用于消除伪装和恢复免疫系统优势的药物。正如我曾经看到一位肿瘤学同事对一位病人描述的那样:“不是我在给你治疗,而是你自己。”

我们还能在该领域更进一步吗?如果我们能通过基因工程改造患者自身的免疫细胞来发现并抗击癌细胞,并以此作为遗传疗法和免疫疗法的“最佳治疗方案”,结果会怎样呢?

让我们把话题转向CAR-T细胞疗法。这项技术利用T细胞,使其充当免疫系统的保镖。这类细胞通过核查人体状况确保其一切正常。CAR-T需要从人体的血液中移除T细胞,并利用破除健康威胁的病毒将新的遗传物质传递到细胞中。传递到T细胞的新基因将帮助T细胞制造两类蛋白质。第一种技术被命名为CAR,位于T细胞表面,它与肿瘤细胞表面蛋白质就如同锁头和钥匙互相结合。第二种技术和咖啡/因一般会对T细胞产生刺激作用并使其处于活跃状态。一旦基因工程这部分完成,T细胞就被放置在细胞培养摇床之中进行繁殖,该装置在过滤废物的同时为T细胞提供营养。当细胞数量足够多时,达到标准“剂量”所要求的数十万到数亿不等的程度,它们就已具备足够强大的功能,这时可以将其置入病人体内。一旦进入体内,癌细胞会激发新置入的细胞进行更大范围的复制。一周后,新细胞经过这种典型的扩张过程其数量将增长到1000倍左右。

实际的实验过程是这样的:承诺参加试验的人单独赴约。首先会在其手臂或胸部的静脉中置入了一根导管,这根导管会连接到一个呼呼旋转的大型机器上,这个机器吸入她的血液,并将其分离成各个部分。医疗小组把T细胞放在一边冷冻,而其余的血液循环回到病人体内形成闭合循环。然后,医院将冷冻的细胞运送到相关制药公司的总部,或将其运送到现场实验室进行解冻和制造,这一般需要几天到几周的时间。当细胞处理完毕时,患者需要接受三天左右的化疗,以杀死癌细胞和正常细胞,为数百万新细胞腾出空间,并根除正常免疫系统内可能危及生命的因子。然后她可以休息一两天。在新细胞注入试验者血液后,第0天的任务就完成了。

我还记得我第一次看到病人接受“0天输液”时似乎心情一下就归于平静了。这整个过程大约需要15分钟。CAR-T细胞被装在一个装有透明液体的小塑料袋里,但我们肉眼是看不见的。

当护士说一切都结束时,我的病人问道,“这是吗?”注射过程很简单。最难的部分是接下来要做的事情。

一旦细胞进入人体,就不存在移除的可能。试验一开始就很明显的一点是这可能会造成附带损害。2009年,宾夕法尼亚大学的肿瘤学家与纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心和马里兰国家癌症研究所的其他研究人员利用CAR-T技术对白血病患者共同进行了一项临床试验。(CAR-T开发的负责人卡尔·琼(Carl June)没有回应乌达克的采访请求。)在接受CAR-T输液治疗的前三名患者中,有两名患者病情完全得到缓解,尽管在此过程中他们几乎处在死亡边缘。第一名患者是退休的狱警比尔·路德维格(Bill Ludwig),他发了高烧,进入重症监护室时出现多器官衰竭。当时,医疗小组不知道为什么会发生这种情况,也不知道如何处理。但是随着时间推移,路德维希的身体状况变好了。之后,真正令人难以置信是他的癌症痊愈了。

由于只得到来自慈善机构的资金支持,试验经费告罄。在他们计划实行治疗方案的符合条件的患者中,来自宾大的医生只处理了3例。因此,他们在《新英格兰医学杂志》上发表了一名患者的研究结果,并在一个癌症会议上展示了包括路德维希在内的三名患者的研究结果。自此,研发资金源源不断。根据研究结果,瑞士制药公司诺华获得了这种疗法的授权。

第二年,6岁的艾米丽·怀特黑德成为第一个接受CAR-T的孩子,当时她正处于死亡的边缘。即使当她在重症监护室时病情已经恶化,但她最终也被治愈了。她的父母深谙媒体运作,决定帮助她将这段故事公布于众,并将其打造成代表CAR-T受众的典型人物。2014年,FDA授予CAR-T突破性疗法称号,以推进这一极具前景的疗法的开发。到2017年,一项规模更大的试验在75名患有B细胞急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻人之中进行,值得注意的是,化疗对这种白血病不起作用。他们中81%的人在三个月后不再存在复发迹象。

2017年8月,FDA批准了CAR-T疗法,这是美国第一个基因疗法。负责审核新癌症产品的FDA肿瘤药物咨询委员会以10比0的投票结果压倒性地对Kymriah表示支持。委员会成员称他们对该疗法的态度是“显而易见的”且是“典型的潜在转变”。当公告公布结果时,一群欣喜若狂的教职工宾夕法尼亚大学医学教育中心聚集着一群教职工,他们穿着统一t恤,拉着横幅,欢庆胜利的消息。横幅上写着一句标语“一件非凡的事情发生了”上面还画着一个代表T细胞英雄形象的卡通人物。两个月后,2017年10月,FDA批准了由吉利德科学的子公司Kite Pharma研发的名为Yescarta的第二种CAR-T配方,旨在治疗一种在成人身上发现的名为弥漫大B细胞淋巴瘤的恶性血癌,该试验的完成率为54%,这意味着该技术完全消除了癌症迹象。2018年5月,Kymriah被批准用于治疗成人非霍奇金淋巴瘤。

那一年,美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)将年度医学进步奖授予CAR-T,击败了连续两年获胜的免疫疗法。2018年12月,我参加了美国血液学会(American Society of Hematology)的最后一次会议,CAR-T抢了风头。试图加入有关CAR-T的谈话,感觉就如同尝试与名人合影那样困难。参加这类会议迟到五分钟意味着你会被拒之门外。与会者之外的其他人只能站着。一旦出现一张新的幻灯片,下面一片智能手机就会开始拍照,在闪光灯下你根本看不清幻灯片的内容。在一次会议上,我找到一个空位座位坐了下来,旁边坐的是我所在医院的肿瘤科医生。“看,”她用肘轻轻地碰了碰我。“你看到这些‘非会员’徽章了吗?””我转过身。组织成员和我们一样都是治疗血癌的医生。我无法想象还有谁愿意来这里。“他们是谁?”我问。“投资者”她说。她说这话的那一刻,我就感觉到了。

对病人来说,“c”字象征着可怕的癌症。对于肿瘤学家来说,这是能够治愈病人的方法。当病人提问时,我注意到我们通过限制癌症这个词的出现并以温和的方式引导谈话转向更安全的行话。“治愈”是一个带有危险的词汇,只有在癌症诊断经过了长时间的验证,我们才有理由相信它已经消失了。但这种立场是随之而变的。我们会庆祝那些使得治疗过程延长了几周或几个月的治疗方法,因为他们属于恶性疾病,同时考虑到生物的多样性和正在逼近的复发威胁。肿瘤学家是一个性情温和的群体,至少我是这么认为的,他们从缓慢、渐进的变化中寻找灵感。

与之完全不同的是这些患者本来即将走向死亡,但试验结果显示,在最初的随访中,54%到81%的患者已经不存在癌症迹象。PET扫描显示,全身布满斑点的肿瘤已经消失。骨髓活检并没有出错,因为即使是最敏感的检测也无法探测到疾病的存在。

癌症这个可怕的词被四处宣扬——可这却是我们长期以来渴求的治愈癌症的方法吗?

当一种新药获得美国食品和药物管理局(FDA)批准后,它就会被立即运用于临床实践,而且往往不需要大张旗鼓地宣传。根据药品安全计划REMS的要求,具备CAR-T技术的医院必须接受特殊培训,以监测和管理该疗法可能产生的副作用。当医院致力于创建CAR-T项目时,像我这样的肿瘤学家经历了一个再熟悉不过的转变:从第一次使用到成为专家。

2018年5月,我在医院的病房里转了一圈,开始用CAR-T技术治疗我的第一批病人。由于我是24小时轮班,我很快就意识到,我那天晚上是否犯困取决于我得照料多少接受CAR-T疗法的患者。每一次的治疗过程,我都感觉像是在给病人的免疫系统“浇上汽油”以激活它的正常运转。一些人像是受到了严重的感染,出现发高烧或血压直线下降的状况。但最终发现他们并没有受到感染。当液体复苏无法控制病人血压骤降时,我把他们送进ICU,在那里他们需要加强支架来为他们的关键器官供血。

我们现在为这种效应取了一个名字——细胞因子释放综合征——这种症状发生在一半以上接受CAR-T治疗的患者身上,路德维希和怀特黑德是第一个案例。这种综合症是免疫系统在最高警戒状态下的附带损害。这种情况首次出现在其他类型的免疫疗法中,但CAR-T使其严重程度上升到了更高的水平。细胞因子释放综合征通常从接受CAR-T疗法后一周开始出现,其影响范围从普通的发热到影响肝脏、肾脏、心脏等多器官衰竭。被激活的T细胞制造并吸收其他被称为细胞因子的免疫成分加入到应对这种附加损害的战斗之中,而细胞活素会在之后聚集更多的免疫细胞加入战斗。与宾夕法尼亚大学早期的试验不同,我们现在有两种药物来减弱这种影响。类固醇通常会镇静免疫系统,而一种名为托西珠单抗(tocilizumab)的药物,用于治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病,会特异性地抑制细胞因子。

托西珠单抗的想法源于一次偶然的尝试:当接受CAR-T疗法的第一个孩子艾米丽·怀特黑德(Emily Whitehead)出现细胞因子释放综合征时,她的医疗团队注意到,她的血液中含有高浓度的细胞因子白细胞介素6。卡尔·琼(Carl June)回想起自己的女儿曾患有幼年类风湿性关节炎,正在服用一种经FDA批准的新药物,这种药物可以抑制同样的细胞因子。研究小组在怀特黑德身上试用了托西珠单抗。它奏效了。

尽管如此,我们在早期治疗时还是很谨慎。细胞因子释放综合征的症状与严重感染的症状相似。如果这是一种感染,那么抑制患者免疫系统的药物产生的效果将与你的预期结果相反。还有另一个问题:这些药物也会抑制抗癌活动吗?我们不知道。每当接受CAR-T的患者出现发烧症状时,我就会纠结于这个问题:是细胞因子释放综合症,还是感染导致的呢?我一般会采取谨慎的做法,同时使用抗生素和类固醇。这是违背常理的做法,就像在扭伤处同时做热处理和冰敷,或同时用液体和利尿剂治疗病人。

第二种副作用更可怕:病人停止说话。有些人,比如莎伦·比尔泽(Sharon Birzer),说的是胡言乱语或有暴力痉挛症状。有些人根本无法交流,无法执行“捏手指”之类的简单指令。“如何?为什么?在全国各地的医院里,那些登记接受癌症治疗的人,他们的认知功能完全正常,却无法询问发生了什么。

我们的护士学会了问一系列标准化的问题以确定这种我们称之为神经毒性的副作用:我们在哪里?谁是总统?100 - 10是多少?当病人们在这些测试中得分太低时,他们把我叫到床边。

反过来,我极度依赖一本由采用CAR-T疗法的其他医生制作的小册子,我们把它钉在医生工作室的公告栏上。小册子里面有一个简短的图表,该图表详细说明了如何对这种副作用的严重程度进行划分,以及接下来要采取的应对措施。我翻看了那些色彩明快的带有编码的页面,让我知道什么时候需要进行头部CT扫描来检查脑肿胀,什么时候需要放置头皮电极来检查癫痫。同时,我们形成了新的沟通渠道。我经常在半夜给医院里的几位CAR-T专家打电话,全国的专家们在那里分享他们的经验。我们一边修改说明,一边用钢笔潦草地更新小册子的内容。

我想知道我的经历是否具有代表性。我偶然发现了一篇摘要和会议演讲,里面探讨了277名接受CAR-T疗法的患者的真实经历,因此我给第一作者洛蕾塔·纳斯图皮(Loretta Nastoupil)发了邮件,她是位于休斯顿的德克萨斯大学MD Anderson癌症中心淋巴瘤和骨髓瘤系的主任。巧合的是,她当时正计划去我的大学做一次演讲。我们在一家咖啡馆见面,我询问她的研究有何。她说,与之前的试验相比,患者的病情要严重得多。在277名患者中,超过40%的人不符合各项接受CAR-T疗法所规定的试验者条件。那么她的团队打电话给其他中心征求意见了吗?“他们在给我们打电话,”她说。

临床试验的患者都是经过严格核查后挑选出来的。他们往往不会发生有其他严重的医疗问题,因为我们希望他们在任何严酷的新疗法中生存下来,所以至少需要确保这一点。纳斯图皮承认该疗法的某些方面是比较随意的。CAR-T试验中的许多标准是基于化疗试验中使用的标准。“这些标准将成为适用于所有研究的统一规范,”她说,尽管列出了病人的年龄、肾功能和血小板计数等基准。“但我们不知道化疗的标准是否适用于细胞治疗。”

现在,FDA的全面批准使该疗法进入了临床诊断阶段。病人希望有机会接受CAR-T技术的治疗。肿瘤学家也希望给病人这个机会。无论是年轻的还是年老的,有癌症病史的或者心脏病或肝病都有机会接受治疗,该疗法没有严格的试验标准,任何人都是公平的。

当我在医院巡视的时候,我就在这些病人的房间附近,从不走远,为他们随时可能崩溃做好医疗准备。与此同时,早期的副作用让我乐观起来。癌症的一个奇怪的常识是,副作用可能是个好兆头。它们可能意味着治疗正在起作用。癌症通常是一场持久战,需要几个月才能知道答案。病人和医生都在寻找不同的身体迹象,但唯一真正有效的方法是等待:下一次PET扫描会显示什么吗?活检结果如何?

CAR-T与其他癌症疗法的根本不同在于它见效快。比泽尔的身体状况出现变化的最初迹象在她接受注射后几个小时就出现了。她的下背部开始疼痛。她把这种感觉描述为她有痛经的感觉。她的子宫内部长着一颗沉重的淋巴瘤。疼痛是否意味着CAR-T细胞已经移动到正确的位置并开始发挥作用了呢?她的医疗小组并不知道,但根据她的直觉,其主治医生告诉她这是个好兆头。

两天后,她的体温飙升至102华氏度。她的血压下降了。医疗小组及时诊断出了细胞因子释放综合症,并给她服用了托西珠单抗。

每天,护士都会问她一些问题,并让她在一张纸上写下简单的句子,以监测神经毒性。到了第五天,关于这些常规问题她给出的答案变了。“她开始说一些疯狂的话,”约翰逊解释说。

比泽尔说过的一句话是“豚鼠吃像干草和披萨这样的绿色食物。”伯尔泽和约翰逊养了两只豚鼠,所以伯尔泽应该很熟悉他们的饮食。于是约翰逊试图说服她:“他们不吃披萨。比泽尔回答说:“他们吃披萨,但是不含麸质。”

约翰逊还记得,她的爱人精神错乱时,对于自我的确定感给她留下了深刻的印象。比泽尔在困惑之外,却对于自己十分自信。“她对一切都加倍确信,”约翰逊说。“她绝对相信自己是对的。”

约翰逊还清楚地记得那通电话的前一天晚上。伯尔泽曾经说过,约翰逊在这里过夜是没有意义的:她只能看着她陷入痛苦而无能为力。于是约翰逊回家了。之后,医生多次来给比泽尔做身体检查,发现她的病情正在迅速恶化。她讲话越来越含混不清。很快,她连简单的物体都叫不出名字,也不知道自己身在何处。凌晨3点。医生给她做了头部CT检查,以确保她的大脑没有出血。

幸运的是,她不是脑出血。但到了早上7点。伯尔泽完全不说话了。然后就像卡住了一般。比尔泽的护士正要走出房间时,发现比尔泽的胳膊和腿在发抖。她茫然地瞪着眼睛,把床弄湿了。护士喊了一声“蓝色代码(病毒名)”,大批的医生和护士赶了过来。他们给比泽尔做了带有大量抗癫痫药物的静脉注射。在护士准备往她的静脉注入其他更多的药物时,医生把一根呼吸管插入她的喉咙。

比泽尔的故事引发了一个严重的问题:为什么CAR-T会引起癫痫和其他神经问题?似乎没有人知道。我很少去搜索那些发表的科学文献,但有一个名字不断地用现在我的脑海中。于是我给她打了电话。西雅图儿童医院(Seattle Children’s Hospital)的儿科神经学家、科学家朱莉安·盖斯特(Juliane)告诉我,她对CAR-T如何影响大脑的了解是由其亲身经历得出的。2014年,在她所在的医院启动CAR-T试验时,她和同事们开始接到肿瘤学家的电话,说他们对大脑毒性一无所知。“有关这方面的记载在哪里?”她想。“似乎没有这类资料。”

通常情况下,大脑是受一组恰如其名的血脑屏障细胞保护的。但研究表明,CAR-T所带来的神经毒性这种严重的副作用会打破这道保护屏障。贾斯特解释说,这些病人的脊髓穿刺显示,在脊柱和大脑周围的液体中漂浮着高水平的细胞因子。她说,一些CAR-T细胞也在体液中循环,但这些数字与患者病情的严重程度无关。CAR-T细胞甚至出现在没有任何症状的患者的脊髓液中。

这是什么意思?贾斯特将其解释为病人的症状与细胞因子有关,而非CAR-T细胞。她说,“细胞因子释放综合征是未来几天产生神经毒性副作用的头号危险因素”。应对神经毒性的主要方法是尽快使用类固醇。“一开始,我们的态度并没有那么急切。我们担心这会损害CAR-T的功能,”她补充道。“现在我们得马上使用类固醇。”

但是类固醇并不总是有效。几剂类固醇并没有控制住比泽尔的病情。约翰逊接到警报电话的第二天早上,当她在医院会议上被告知一切事情后,一名牧师把她从会议室送到了重症监护室。第一天,伯泽仍然处于昏迷,约翰逊坐在她的床边陪着她。第二天晚上,她醒来后就可以自己呼吸了。医生取下了她的呼吸管,比尔泽环顾四周。她不知道自己是谁,身在何处。

Birzer就像一个刚出生的婴儿,对周围的环境感到困惑甚至害怕。她时常看起来有话要说,但在护士和约翰逊的鼓励下,她还是无法表达出来。一天,她说了几句话。最后她知道了自己的名字。几天后,她认出了约翰逊。她的生活正在步入正轨,虽然她仍然对她所处的现实环境保有质疑。比如,当护士们告诉她唐纳德·特朗普是总统时,她指责她们欺骗她。

她从周围的成年人那里得到了关于她的行为是否恰当的暗示。最好的例证就是她开始会说“我爱你”。一天,她在医院里对约翰逊说了这句话。几个护士无意中听到了这句话,她们说这是多么甜蜜。比泽尔对护士们的这种反应很满意。于是她转头向护士说“我爱你!和倒垃圾的人说:“我爱你!”几个月后,她和一个朋友一起吃午饭,朋友问她:“你还记得你曾经告诉我你爱我吗?”比尔泽说,“好吧,我应该是说过。”

当她回到家时,她需要助行器帮助她站起来。当她叙述她每天的互动时,她会转变成一个思维完全错乱的人,用一个朋友代替另一个人。她看到了根本不存在的虫子。她拿不稳汤匙或杯子。约翰逊试图让她慢点吃,但伯尔泽坚持认为她可以在没有帮助的情况下吃喝。“然后豌豆就会飞到我的脸上,”约翰逊说。

产生神经毒性反应的病人可分为三类。大多数初期大脑功能受到破坏,但之后就会恢复正常,没有造成长期损伤。极少数,不到1%的患者会发展为严重的脑肿胀甚至死去。其余的则属于少数,他们即使在数月后仍然存在问题。这些症状通常是难以想出正确的单词,注意力不集中,身体虚弱,经常需要长时间的康复治疗和额外的家庭帮助。

当比泽尔告诉我她需要几个月的康复治疗时,我想她的情况在我治疗过的病人中似乎处于中间位置。其中极端案例是牧场主,他在接受注射一年后身体仍然非常虚弱。在接受CAR-T疗法之前,他可以毫不费力地穿过他的牧场;六个月后,他需要散步。即便如此,他的身体状况几乎每周都在恶化。另一个极端案例是一位一周都不能说话的退休教师——她会环顾加护病房,嘴巴动来动去,好像尽了最大的努力——然后就像什么都没发生一样醒来。她出院后,立即转入正常的生活,最近她还完成了一次全国旅行。事后回想,比起牧场主,我记得我们在给老师治疗时是多么担心治疗效果,因为她看起来更虚弱。这样的结果让我带着一种熟悉的谦卑,作为一名医生,我不断以新的方式学习:我们常常无法预测病人的病情。我们的直觉可能是完全错误的。

我问盖斯特,是否有数据能预测各个组的人员构成。虽然我们可以预见一些风险因素——癌症的高负担、治疗前的基本认知问题——“对于个别病人,你无法提前预知任何讯息,”他确信地说。

所以我们只能等待。

像我这样专门研究癌症的医生,经常需要回答病人令人心碎的问题。他们在新闻中读到CAR-T这项全新癌症细胞疗法,现在他们想知道:我呢?我的癌症怎么治?

那么,谁有资格接受CAR-T疗法呢?这就引出了一个更棘手的问题——又有谁不具备这个资格呢?这取决于癌症的类型以及他们能否支付保险。

自最初CAR-T疗法被批准用于治疗根源于血液和骨髓的某些白血病和淋巴瘤以来,研究人员还建立了新的CAR-T试验,用于从肺癌到肾癌再到肉瘤的各种实体肿瘤。但是进展缓慢。尽管部分研究以及少数患者参与的早期试验得出了颇有希望的实验成果,但这种新型试验目前还未得到批准适用于人类。而且新型疗法对血癌产生了显著反应,但在实体瘤中却没有作用。

癌症是一个词,但不是一种疾病。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的血液学家、科学家萨尔·吉尔(Saar Gill)说,“证明一种东西在有效的时候有效,要比证明它在无效的时候无效容易。”作为使用CAR-T技术治疗实体肿瘤的Carisma Therapeutics公司的联合创始人,吉尔至少针对CAR-T为何不能在实体癌症中发挥作用的问题做出了简短回答。他认为有两个主要障碍。首先,这是一个人口贩卖问题。白血病细胞更容易成为攻击目标;它们像海洋里的浮标一样在血液中漂浮。而实体瘤更像是垃圾岛。癌细胞粘在一起,长出各种各样的支撑结构,把这个土堆连在一起。CAR-T所面临的首要问题是T细胞可能无法穿透这些岛屿。再者,即使t细胞成功进入,恶劣环境也很可能导致他们在发挥效用之前就提前死亡。

在Carisma公司,吉尔和他的同事试图通过另一种叫做巨噬细胞的免疫细胞来绕过这些障碍。毕竟T细胞不是免疫系统的唯一成分。巨噬细胞是一种吞噬性细胞,它能识别并吞噬入侵者以防它们进行破坏。但研究表明,它们在实体肿瘤中的聚集方式与T细胞不同。吉尔希望基因工程下巨噬细胞能够偷偷潜入实体肿瘤并对入侵者实行由内到外的攻击。

CAR-T所面临的挑战还包括耐药性,甚至白血病和淋巴瘤的癌细胞可CAR-T注射中存活下来。虽然试验中的许多患者在一个月后病情得到缓解,但根据我们现在两年的实验数据,前景并不乐观。在淋巴瘤方面,耐药性接近40%。刚开始为治愈而欢呼的病人后来又复发了。为什么?

我们可以利用CAR-T细胞杀死癌细胞上的一种特定蛋白质。但如果癌细胞不再输出这种蛋白质, 那可能会是个大问题,与此同时我们发现这一严重问题正初步显现出来。通过血液检测,我们发现很多复发的患者体内T细胞所追踪的目标消失了。

为了重新占据上风,研究人员正试图通过研发针对多个受体的新型CAR-Ts技术。在新的框架下,这种想法显得相当过时:这是一场药物和疾病之间的军备竞赛,而且这类疾病可以逐步发展出逃脱药物限制的能力。在这些病例中,过高的医疗精度实际上并不是我们所追求的,因为这种精准要求只会便利我们查明病因的过程,却在之后为癌细胞逃脱药物抵御创造了机会。因此,这种想法之所以不予采用是因为同时瞄准多个目标只会在癌症治疗过程中迷惑我们的判断。

“c”字还有另一层可怕涵义,即成本。诺华公司(瑞士制药公司)研发的Kymriah高达47.5万美元,而生产并注射Kite Pharma公司的Yescarta则需要37.3万美元,这其中不包括至少一周的住院费也不考虑任何并发症。

这些高额的医疗费用令人生畏。我们所接受的医疗服务会因为病人病情过于严重或诊断错误而受到某些限制。这些离谱的医疗成本不是我们现在的社会所乐见的。而制药公司则极力回避来自公众的质疑。

医疗成本的各项出处是出了名的模糊。诺华对自己的技术很有信心,提出了一项补偿CAR-T审查的提议。如果一个月后治疗无效,该公司表示将不会收取任何费用。

并不是每个人都认为成本是个问题。例如,吉尔认为这种担忧被过分夸大了。他在电话里告诉我,这不是什么“大问题”。“看,当然——在这个国家,其医疗服务成本之高,如果你没有保险,你就完蛋了。这与CAR-T没有什么不同,其他任何事情都是如此。关于成本的讨论也必须考虑到CAR-T技术自身的因素。吉尔接着列举了这些病人会出现的其他情况——数月的化疗、骨髓移植、癌症相关并发症的住院治疗,以及由于病人和护理人员缺勤而导致的收入损失。这些加起来可能远远超过一次性的CAR-T注射的成本。例如,骨髓移植的费用从10万美元到30多万美元不等。blinatumomab作为抗癌药物,也用于治疗复发性白血病,每年在这方面的花费达17.8万美元。吉尔说:“任何关于成本的讨论都是完全不负责任的,没有权衡等式的另一方的利益。”

系统如何运作是另一个问题。吉尔承认,后勤部分存在问题。第一个覆盖CAR-T的国家医疗保险政策是在2019年8月宣布的,两年前该技术第一个产品获得批准。医疗保险和医疗补助服务中心(Centers for Medicare and Medicaid Services)已经提供了CAR T细胞输注的固定费率补偿,虽然这个数字最近有所提高,但仍低于总成本。医院担心这将导致其净收入有所损失,尽管医疗用途在扩大,但一些中心的CAR-T转诊数量正在下降。虽然大多数商业保险公司都承保CAR-T疗法,但那些不太习惯处理复杂疗法的公司可能会推迟批准将该疗法纳入承包范围。具有讽刺意味的是,需要接受CAR-T疗法的病人却是那些可接触治疗渠道最窄的人。即使是几周的延迟,对该群体来说可能就意味着治愈和死亡的区别。

当然,这带来了一个大问题。一项突破性技术的成功取决于它的可及性。CAR-T的一个主要卖点——除了功效——是它的便利性。这是一个一次性的治疗手段。工程T细胞的目的是无限期存活,在癌症复发时也能保持实时监控。相比之下,化疗或免疫疗法则需要数月的输液或长期服用药物。CAR-T更像是一场外科手术:割除肿瘤,并预付全部费用,你就不用在接受其他治疗了。

在这方面,Birzer是幸运的。我问她和约翰逊,他们决定尝试CAR-T是否考虑了成本因素。他们面面相觑。“这不是问题,”约翰逊说。他们记得回到家时,收到一封寄来高额对账单。但是比泽尔买了一份好保险,所以她一分钱也没付。

在比泽尔接受注射一年后,我在旧金山她家附近的一家咖啡店遇到了她和约翰逊。他们在那预留了位子。约翰逊坐下后打开了报纸。在伯尔泽喝咖啡时,我注意到她把咖啡送到嘴边时手在发抖。她向我描述了她努力表达准确的过程。她有时会把豌豆扔出去。但她基本上恢复了正常,过着原本的日常生活。她甚至重新找回了自己的热情,开始表演单口喜剧,不过她承认,至少对普通观众来说是这样:“我讲的关于癌症的笑话没有杀死人。”

被诊断出患有致命疾病的人不会为随时可能死去而自怨自艾,从而耗费大把时间。他们还活着,对于我们其他人认为理所当然的生命刻度有着高度的认识。他们啜饮着咖啡,享受着自己的爱好,阅读着新闻,同时也把自己的事情安排得井井有条,时刻保持着警惕,等待下一次可以拯救他们的治疗机会。

期待奇迹的同时准备死亡两者并不矛盾。我的很多病人都已经习惯了这种两边摇摆不定的状态。但是亲眼目睹还是令人难难以置信。他们对a计划抱有希望,尽管其代表的治愈可能不高,但同时他们也在适应b计划的现实。他们的生活充满了不确定性。

我所碰到的病人都处在这种状态的不同阶段。在诊所里,我遇到了一个多发性骨髓瘤患者,他在接受CAR-T试验6个月后癌症得到了治愈。他带着灿烂的笑容走了进来,但当要看PET结果的时候,他就开始默默地祈祷了。他问试验中的其他病人情况如何,我向她分享了有关数据。虽然百分比不能说明个人情况,但是所有的病人都必须继续坚持治疗。当接受相同治疗方案的人死亡时,每个人都会感到震惊。这是例外,还是预示着另一个人的命运?谁是局外人?

看着这些病人,我清楚地意识到某个事实:在CAR-T技术问世之前,所有癌症患者都可能在六个月内死去。现在,想象一下依靠着40%的成功案例让他们也接受这种疗法。当然,反对者可能会指出,这只代表40%的治愈率。如果大多数人还是死于癌症,那还有什么好炒作的?但在CAR-T出现之前,还没有类似的癌症细胞疗法。我同意吉尔的描述:“我认为CAR-T细胞就像20世纪50年代的化疗。它们的成效并不见得高于比化疗——它们只是不同的医疗手段。“对于像癌症这样强大的敌人,我们将不惜采取任何手段击败它。

关于CAR-T技术还存在很多疑问。我们能在癌症治疗过程中更早地使用CAR-T吗?减少副作用?克服耐药性?简化生产和报销程序?它在其他癌症中也有效吗?癌症患者会告诉你答案。

目前,比尔泽似乎属于这幸运的40%。她一年的PET扫描显示没有复发癌症。我想起了我们上次在咖啡厅约会时,我问她是否担心自己无法恢复正常。她一边喝咖啡,一边说,“如果你没死,其实你就赢了。”

这篇文章最初发表于《Undark》杂志。请阅读原文。

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