即将到来的分子医学时代
1379字
2019-11-03 22:43
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火星译客

自医学诞生之初,医生就需要对病人的病情做出判断。希波克拉底(“希波克拉底誓言”就是以他的名字命名的)在他的《预言家》一书中曾这样描述医生:“谁能根据现状预见到事情的发展,谁就能最出色地治愈疾病。”

预知病情从来都不是一件容易的事,但值得庆幸的是,自希波克拉底时代以来,疾病诊断和预后已经有所改善。随着医生对疾病理解的加深,他们发现了可测量的信号,或生物标记,这些信号表明正常的生物功能、病理或治疗反应。例如,体温是发烧的生物标志,而血糖水平是糖尿病的标志。今天,生物标记在测量上可以达到分子程度。这些类型的信号在医学诊断和预后中的重要性与日俱增。

在过去的十年里,一套新技术的出现极大地加速了新生物标志物的发现。这项工作有望重塑医生诊断和治疗疾病的方式,以及制药公司寻求药物研发的方式。

在肿瘤学领域,这种影响已经开始显现。在过去的18个月里,FDA批准了第一和第二种组织不可知疗法。这些药物针对的是具有特异性生物标记的实体肿瘤,即微卫星不稳定性(microsatellite, MSI)和神经营养受体酪氨酸激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase, NTRK)基因融合,而与肿瘤在体内的生长位置无关。对于一个已经在疾病诊断中被定位于解剖学的领域来说,生物标记优先的方法代表着巨大的变化。

除了癌症,研究人员还在研究一种被称为PRO-C3的前肽,这是一种非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的潜在生物标志物。目前,NASH的诊断需要有创性的肝活检,而抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)可以帮助在关节损伤发生前诊断类风湿关节炎。

主要研究人员在纽约进行了一次小组讨论,探讨内容包括以下几方面:有关生物标记物的研究,人工智能和数字病理学等前沿技术,如何改善患者护理体验以及改变医生对疾病进行诊断和治疗的方式。《科学美国人》旗下的定向媒体集团与百时美施贵宝公司合作主办了这次活动。约翰霍普金斯布隆伯格-基梅尔癌症免疫治疗研究所(Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy)副主任苏珊娜·托帕里安(Suzanne Topalian)是一位与会者。

分子生物标志物的出现

虽然多年来生物标志物一直是医学的基础,但其作为新的治疗方案上的发展相对较新。1998年赫赛汀被批准上市创下了这一领域的最佳范例之一。该药物针对的是过表达的雌激素受体,这一分子可由十多年前发现的Her-2/Neu致癌基因预测出来。

赫赛汀的成功上市,以及分子生物学技术和DNA测序的进步,导致了生物标志物研究的爆炸式增长。如今,被认为是临床相关的分子生物标记物达几十种,而少量的PDL1、ALK、EGFR、CTLA4和NTRK为新治疗靶点的发现奠定了基础。

这些成功是例外,而非常态。癌症非常复杂。科学界最近才对肿瘤生物学和肿瘤微环境在疾病发展规律和治疗反应中所发挥的作用有了更深入的了解。此外,对传统研究设计的依赖、复杂的统计方法和极低的重复性,这三者延缓了基本生物标志物研究实现从实验医学到临床医学的转变进程。

今天的情况有所不同。施贵宝高级副总裁兼全球转化医学主管,医学博士Saurabh Saha说,随着新技术的引入,“寻找新的生物标志物的步伐将大大加快。转化医学是将基础生物医学研究与临床治疗连接起来的一种跨学科研究方法。Saha的小组正通过研究新疗法,从生物学角度分析某种特殊疾病,以便为病人提供量身定制的治疗方案。

一些技术正在促进新的生物标志物的发现。借助下一代基因测序以及高通量的转录组学和蛋白质组学,科学家们能够收集到以前无法获得的大量数据。单细胞生物学的发展可以帮助科学家进一步扩展这些数据集的规模,为他们提供了空前的机会来提高对某些疾病的了解。

借助于大量数据的强大力量,新的大数据技术的发展也在医学研究方面起着重要催化作用。计算生物学家和生物信息学家利用它们将堆积如山的数据转换成相关且重要的信号。采取机器学习的方法只会加速科学家们实现从原始数据到深层理解的转变。

波士顿初创公司PathAI的首席执行官安德鲁•贝克(Andrew Beck)表示:“生物标志物的核心是机器学习问题。”PathAI的目标是用机器学习和深度学习技术推进病理学的发展。“我们实际上是在根据你能从病人身上提取的所有数据,来预知适用于某个病人的最佳治疗方案。”

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《科学美国人》旗下的定向媒体集团

事物的未来格局

尽管多方力量推动着生物标志物研究的不断深入,但同时也存在其他因素阻碍着它的发展。例如数据常常被组织孤立,或者不为更大的科学界所知。它通常也没有什么标准,所以科学家无法融合各类数据集。在这次活动中,研究人员指出,验证用于临床的生物标记物所耗费的成本仍然高昂,这就意味着只有大型制药公司甚至根本没有哪家公司可以负担得起这项工作。这就导致了投机性的发现工作远远超过了临床相关的验证这一结果。

然而,在承认这些挑战的同时,小组成员一致认为,目前有助于开发临床相关生物标志物的积极因素远比那些负面因素更为重要。这种转变带来了重大影响。

哈佛医学院病理学副教授Lynette Sholl说:“我们可以利用分子数据来重新分类多年来我们归类的很多疾病。”“我们意识到,我们实际上可以查看疾病类型,甚至有可能根据肿瘤的外观来预测基因突变。”

除了将现有的生物标记应用于已知的疾病之外,研究人员还将在新发现的基础上研发新的生物标记。Topalian说:“我们正在利用生物标志物的信息,如肿瘤代谢、微生物组、病毒的存在,以及引发某些癌症的致癌病毒。”

把这些生物标记物共同运用于医学研究将有助于实现更精准的疾病预知。贝克说:“我们需要将其定量混合,确保其中每一种生物标记都起到增量作用。”“对所有这些生物标记物的全面了解最终将使医生更多地掌握病人肿瘤的确切情况。”

多路复用将不可避免地需要借助机器学习,因为数据集将非常庞大,计算量也很大。采用机器学习将会赋予其自身含义。贝克说,在未来,人工智能(AI)将使病理学家具备更强的工作能力,帮助其处理一些计算机擅长的低级问题,让病理学家有更多的时间和资源专注于一些更复杂的病例研究。同样,人工智能可以让医生从某些决策重负中解脱出来,让他们更专注于为病人提供更好的护理体验,这也是医学研究的最根本目的。

Topalian说:“我们的期望是,它将使我们能够为患者提供更精确的咨询服务,针对患者“因地制宜”。”

虽然实现这种期望曾经看起来很遥远,但现在已经不遥远了。来自百时美施贵宝的Saha说:“如果你把我们今天拥有的所有技术与现有的和正在开发的药物结合起来,未来将会一片光明。我比以往任何时候都更有信心,我们有能力利用转化医学,在药物发现和开发的整个过程中,推动创新的科学进步,治疗病人现在和未来面临的一些最具挑战性的疾病。”

想要了解更多关于生物标志物的研究,请访问BMS.com。

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